克罗恩病临床诊治指南

01

CD诊断

1.1诊断标准?

CD缺乏诊断的金标准，诊断需要结合临床表现、实验室检查、内镜检查、影像学检查和病理组织学检查进行综合分析并密切随访。1.1.1?临床表现?

CD最常发生于青年期，根据我国统计资料，发病高峰年龄为18~35岁，男性略多于女性(男∶女约为1.5∶1)。临床表现呈多样化，包括消化道表现、全身性表现、肠外表现和并发症。

消化道表现主要有腹泻和腹痛，可有血便；

全身性表现主要有体重减轻、发热、食欲不振、疲劳、贫血等，青少年患者可见生长发育迟缓；肠外表现与UC相似(详见UC诊断部分)；并发症常见的有瘘管、腹腔脓肿、肠腔狭窄和肠梗阻、肛周病变(肛周脓肿、肛周瘘管、皮赘、肛裂等)，较少见的有消化道大出血、肠穿孔，病程长者可发生癌变。

腹泻、腹痛、体重减轻是CD的常见症状，如有这些症状出现，特别是年轻患者，要考虑本病的可能，如伴肠外表现和(或)肛周病变高度疑为本病。

肛周脓肿和肛周瘘管可为少部分CD患者的首诊表现，应予注意。

1.1.2?实验室检查?

评估患者的炎症程度和营养状况等。初步的实验室检查应包括血常规、CRP、ESR、血清白蛋白等，有条件者可做粪便钙卫蛋白检测。抗酿酒酵母菌抗体(antisacchromycescerevisiaantibody，ASCA)或抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophilcytoplasmicantibody，ANCA)不作为CD的常规检查。

1.1.3?内镜检查?

(1)结肠镜检查：结肠镜检查和黏膜组织活检应列为CD诊断的常规首选检查，结肠镜检查应达末段回肠。早期CD内镜下表现为阿弗他溃疡，随着疾病进展，溃疡可逐渐增大加深，彼此融合形成纵行溃疡。CD病变内镜下多为非连续改变，病变间黏膜可完全正常。其他常见内镜下表现为卵石征、肠壁增厚伴不同程度狭窄、团簇样息肉增生等。少见直肠受累和(或)瘘管开口、环周及连续的病变。必须强调，无论结肠镜检查结果如何(确诊CD或疑诊CD)，均需选择有关检查(详见下述)明确小肠和上消化道的累及情况，以便为诊断提供更多证据及进行疾病评估。

(2)小肠胶囊内镜检查(smallbowelcapsuleendoscopy,SBCE)：对发现小肠黏膜异常相当敏感，但对一些轻微病变的诊断缺乏特异性，且有发生滞留的危险。主要适用于疑诊CD但结肠镜及小肠放射影像学检查阴性者。SBCE检查阴性，倾向于排除CD；阳性结果需综合分析并常需进一步检查证实。

(3)小肠镜检查：目前我国常用的是气囊辅助式小肠镜(balloonassistedenteroscopy,BAE)。该检查可在直视下观察病变、取活检和进行内镜下治疗，但为侵入性检查，有一定并发症的风险。主要适用于其他检查(如SBCE或放射影像学)发现小肠病变或尽管上述检查阴性而临床高度怀疑小肠病变需进行确认及鉴别者，或已确诊CD需要BAE检查以指导或进行治疗者。小肠镜下CD病变特征与结肠镜所见相同。

(4)胃镜检查：少部分CD病变可累及食管、胃和十二指肠，但一般很少单独累及。原则上胃镜检查应列为CD的常规检查，尤其是有上消化道症状、儿童和IBD类型待定(inflammatoryboweldiseaseunclassified，IBDU)患者。

1.1.4?影像学检查?

(1)CTE或MRE：CTE或MRE是今评估小肠炎性病变的标准影像学检查，有条件的单位应将此检查列为CD诊断的常规检查。该检查可反映肠壁的炎症改变、病变分布的部位和范围、狭窄的存在及其可能的性质(炎症活动性或纤维性狭窄)、肠腔外并发症，如瘘管形成、腹腔脓肿或蜂窝织炎等。

活动期CD典型的CTE表现为肠壁明显增厚(4mm)；肠黏膜明显强化伴有肠壁分层改变，黏膜内环和浆膜外环明显强化，呈“靶症”或“双晕征”；肠系膜血管增多、扩张、扭曲，呈“木梳征”；相应系膜脂肪密度增高、模糊；肠系膜淋巴结肿大等。MRE与CTE对评估小肠炎性病变的精确性相似，前者较费时，设备和技术要求较高，但无放射线暴露之虑，推荐用于监测累及小肠患者的疾病活动度。CTE或MRE可更好地扩张小肠，尤其是近段小肠，可能更有利于高位CD病变的诊断。肛瘘行直肠磁共振检查有助于确定肛周病变的位置和范围,了解瘘管类型及其与周围组织的解剖关系。

(2)钡剂灌肠及小肠钡剂造影：钡剂灌肠已被结肠镜检查所代替，但遇到肠腔狭窄无法继续进镜者仍有诊断价值。小肠钡剂造影敏感性低，已被CTE或MRE代替，但对无条件行CTE检查的单位则仍是小肠病变检查的重要技术。该检查对肠狭窄的动态观察可与CTE/MRE互补，必要时可两种检查方法同用。X线所见为多发性、跳跃性病变，病变处见裂隙状溃疡、卵石样改变、假息肉、肠腔狭窄、僵硬，可见瘘管。

(3)经腹肠道超声检查：可显示肠壁病变的部位和范围、肠腔狭窄、肠瘘及脓肿等。CD主要超声表现为肠壁增厚(≥4mm)；回声减低，正常肠壁层次结构模糊或消失；受累肠管僵硬，结肠袋消失；透壁炎症时可见周围脂肪层回声增强，即脂肪爬行征；肠壁血流信号较正常增多；内瘘、窦道、脓肿和肠腔狭窄；其他常见表现有炎性息肉、肠系膜淋巴结肿大等。超声造影对于经腹超声判断狭窄部位的炎症活动度有一定价值。由于超声检查方便、无创，患者接纳度好，对CD诊断的初筛及治疗后疾病活动度的随访有价值，值得进一步研究。

1.1.5?病理组织学检查?

(1)取材要求：黏膜病理组织学检查需多段(包括病变部位和非病变部位)、多点取材。外科标本应沿肠管的纵轴切开(肠系膜对侧缘)，取材应包括淋巴结、末段回肠和阑尾。

(2)大体病理特点：①节段性或者局灶性病变；②融合的纵行线性溃疡；③卵石样外观，瘘管形成；④肠系膜脂肪包绕病灶；⑤肠壁增厚和肠腔狭窄等特征。

(3)光学显微镜下特点：外科手术切除标本诊断CD的光学显微镜下特点为，①透壁性(transmural)炎；②聚集性炎症分布，透壁性淋巴细胞增生；③黏膜下层增厚(由于纤维化-纤维肌组织破坏和炎症、水肿造成)；④裂沟(裂隙状溃疡，fissures)；⑤非干酪样肉芽肿(包括淋巴结)；⑥肠道神经系统的异常(黏膜下神经纤维增生和神经节炎，肌间神经纤维增生)；⑦相对比较正常的上皮-黏液分泌保存(杯状细胞通常正常)。内镜下黏膜活检的诊断：局灶性的慢性炎症、局灶性隐窝结构异常和非干酪样肉芽肿是一般公认最重要的在结肠内镜活检标本上诊断CD的光学显微镜下特点。病理诊断：CD的病理学诊断通常需要观察到3种以上特征性表现(无肉芽肿时)或观察到非干酪样肉芽肿和另一种特征性光学显微镜下表现，同时需要排除肠结核等。相比内镜下活检标本，手术切除标本可见到更多的病变，诊断价值更大。

诊断要点在排除其他疾病(见“鉴别诊断”部分)的基础上，可按下列要点诊断：

①具备上述临床表现者可临床疑诊，安排进一步检查；

②同时具备上述结肠镜或小肠镜(病变局限在小肠者)特征以及影像学(CTE或MRE，无条件者采用小肠钡剂造影)特征者，可临床拟诊；

③如再加上活检提示CD的特征性改变且能排除肠结核，可做出临床诊断；

④如有手术切除标本(包括切除肠段及病变附近淋巴结)，可根据标准做出病理确诊；

⑤对无病理确诊的初诊病例，随访6~12个月以上，根据对治疗的反应及病情变化判断，符合CD自然病程者，可做出临床确诊。

如与肠结核混淆不清但倾向于肠结核者，应按肠结核进行诊断性治疗8~12周，再行鉴别。WHO曾提出6个诊断要点的CD诊断标准(见表1)，该标准最近再次被世界胃肠组织(WorldGastroenterologyOoganisation，WGO)推荐，可供参考。

1.2?疾病评估?

CD诊断成立后，需要进行全面的疾病病情和预后的评估并制订治疗方案。

1.2.1?临床类型?

推荐按蒙特利尔CD表型分类法进行分型(见表2)。

1.2.2?疾病活动性的严重程度?

临床上用克罗恩病活动指数(Crohndiseaseactivityindex，CDAI)评估疾病活动性的严重程度并进行疗效评价。Harvey和Bradshow的简化CDAI计算法(见表3)较为简便。Best等的CDAI计算法(见表4)被广泛应用于临床和科研。

内镜下病变的严重程度及炎症标志物如血清CRP水平亦是疾病活动性评估的重要参考指标。内镜下病变的严重程度可以溃疡的深浅、大小、范围和伴随狭窄情况来评估。精确的评估则采用计分法，如克罗恩病内镜严重程度指数(Crohn’sdiseaseendoscopicindexofseverity，CDEIS）或克罗恩病简化内镜评分(simpleendoscopicscoreforCrohnsdisease，SES-CD)，由于耗时，主要用于科研。高水平血清CRP提示疾病活动(要除外合并病原体感染)，是指导治疗及疗效随访的重要指标。

1.2.3?肠外表现和并发症

详见本节“诊断标准”中的“临床表现”部分。

1.3?鉴别诊断?

与CD鉴别最困难的疾病是肠结核。

肠道白塞(Behcet)病系统表现不典型者鉴别亦会相当困难。其他需要鉴别的疾病还有感染性肠炎[如人类免疫缺陷病毒(HIV)相关肠炎、血吸虫病、阿米巴肠病、耶尔森菌感染、空肠弯曲菌感染、医院获得性艰难梭菌(C.diff)感染、巨细胞病毒(CMV)感染等]、缺血性结肠炎、放射性肠炎、药物性(如NSAIDs)肠病、嗜酸粒细胞性肠炎、以肠道病变为突出表现的多种风湿性疾病(如系统性红斑狼疮、原发性血管炎等)、肠道恶性淋巴瘤、憩室炎、转流性肠炎等。UC与CD鉴别(见表5)：根据临床表现、内镜和病理组织学特征不难鉴别。血清学标志物ASCA和ANCA的鉴别诊断价值在我国尚未达成共识。对结肠IBD一时难以区分UC与CD者，即仅有结肠病变，但内镜及活检缺乏UC或CD的特征，临床可诊断为结肠IBD类型待定(IBDU)。而未定型结肠炎(indeterminatecolitis，IC)指结肠切除术后病理检查仍然无法区分UC和CD者。

1.4?诊断步骤

1.4.1?病史和体格检查?

详细的病史询问应包括从首发症状开始的各项细节，还要注意既往结核病史、近期旅游史、食物不耐受、用药史(特别是NSAID)、阑尾手术切除史、吸烟、家族史，口腔、皮肤、关节、眼等肠外表现及肛周情况。

体格检查特别注意一般状况及营养状态、细致的腹部检查、肛周和会阴检查和直肠指检，常规测体重并计算BMI，儿童注意生长发育情况。

1.4.2?常规实验室检查?

除了诊断中所提及的初步检查项目外，部分腹泻患者推荐C.diff检测。对于拟行激素、免疫抑制剂或生物制剂治疗的患者，需要常规筛查病毒性乙型肝炎和结核分枝杆菌感染等指标。

1.4.3?内镜及影像学检查?

结肠镜检查(应进入末段回肠)并活检是建立诊断的第1步。无论结肠镜检查结果如何(确诊CD或疑诊CD)，均需选择有关检查明确小肠和上消化道的累及情况。因此，应常规行CTE或MRE检查或小肠钡剂造影和胃镜检查。疑诊CD但结肠镜及小肠放射影像学检查阴性者行胶囊内镜检查。发现局限在小肠的病变疑为CD者行气囊辅助小肠镜检查。有肛周瘘管行直肠MRI检查(必要时结合超声内镜或经皮肛周超声检查)。腹部超声检查可作为疑有腹腔脓肿、炎性包块或瘘管的初筛检查。1.4.4?排除肠结核相关检查?

胸部X线片、结核菌素试验(purifiedproteinderivative，PPD)，有条件者行干扰素γ释放试验(interferon-gammareleaseassays，IGRA)，如T细胞酶联免疫斑点试验(Tcellenzyme-linkedimmune-spotassay)。

1.5?诊断举例?

CD(回结肠型、狭窄型+肛瘘、活动期、中度)

1.6?疗效标准

1.6.1?与药物治疗相关的疗效评价?

将CDAI作为疗效判断的标准。

(1)疾病活动：CDAI≥分者为疾病活动期。

(2)临床缓解：CDAI分作为临床缓解的标准。缓解期停用激素称为撤离激素的临床缓解。

(3)有效：CDAI下降≥分(亦有以≥70分为标准)。

(4)复发：经药物治疗进入缓解期后，CD相关临床症状再次出现，并有实验室炎症指标、内镜检查和影像学检查的疾病活动证据。进行临床研究，则建议以CDAI分且较前升高分(亦有以升高70分)为标准。

早期复发和复发类型的定义：与对UC患者评定相同，详见UC诊断“疗效标准”部分。

1.6.2?与激素治疗相关的特定疗效评价?激素无效和激素依赖的定义：与对UC患者评定相同，详见UC诊断“疗效标准”部分。

1.6.3?与手术相关的疗效评价?

(1)术后复发：手术切除后再次出现病理损伤。

(2)形态学复发(morphologicrecurrence)：在手术完全切除了明显病变后，通过内镜、影像学技术或者外科手段发现肠道的新病损，但患者无明显临床症状。吻合口和回肠新末端处内镜下复发评估通常采用Rutgeerts评分：0级，没有病损；1级，小于5个阿弗他溃疡；2级，超过5个阿弗他溃疡，在各个病损之间仍有正常黏膜，或节段性大病损，或病损局限于回肠-结肠吻合口处(1cm)；3级，弥漫性阿弗他回肠炎件弥漫性黏膜炎症；4级，弥漫性黏膜炎症并大溃疡、结节和(或)狭窄。充血和水肿不能单独作为术后复发的表现。

(3)临床复发：在手术完全切除了明显病变后，CD症状复发伴内镜下复发。1.6.4?黏膜愈合(mucosalhealing)?近年提出黏膜愈合是CD药物疗效的客观指标，黏膜愈合与CD的临床复发率以及手术率的减少相关。目前，黏膜愈合尚无公认的内镜标准，多数研究以溃疡消失为标准，也有以CDEIS评分为标准。

02

CD治疗

2.1?活动期的治疗?

治疗方案的选择建立在对病情进行全面评估的基础上。开始治疗前应认真检查有无全身或局部感染，特别是使用全身作用激素、免疫抑制剂或生物制剂者。治疗过程中应根据对治疗的反应和对药物的耐受情况随时调整治疗方案。决定治疗方案前应向患者详细解释方案的效益和风险，在与患者充分交流并取得合作之后实施。

2.1.1?一般治疗?

(1)必须要求患者戒烟：继续吸烟会明显降低药物疗效，增加手术率和术后复发率。

(2)营养支持：CD患者营养不良常见，注意检测患者的体重和BMI，铁、钙和维生素(特别是维生素D、维生素B12)等物质的缺乏，并做相应处理。

对重症患者可予营养支持治疗，首选肠内营养，不足时辅以肠外营养。

2.1.2?药物治疗方案的选择?

(1)根据疾病活动严重程度以及对治疗的反应选择治疗方案：

①轻度活动期CD的主要治疗原则是控制或减轻症状，尽量减少治疗药物对患者造成的损伤。氨基水杨酸制剂适用于结肠型、回肠型和回结肠型，应用美沙拉秦并需及时评估疗效。病变局限在回肠末端、回盲部或升结肠者，布地奈德疗效优于美沙拉秦。对上述治疗无效的轻度活动期CD患者视为中度活动期CD，按中度活动期CD处理。

②中度活动期CD的治疗：激素是最常用的治疗药物。病变局限于回盲部者，为减少全身作用激素的相关不良反应，可考虑布地奈德，但该药对中度活动期CD的疗效不如全身作用激素。激素无效或激素依赖时加用硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤。研究证明，这类免疫抑制剂对诱导活动期CD缓解与激素有协同作用，但起效慢(硫唑嘌呤用药12~16周后才达到最大疗效)，因此其作用主要是在激素诱导症状缓解后，继续维持撤离激素的缓解。

硫唑嘌呤和6-MP：同为硫嘌呤类药物，两药疗效相似，初始选用硫唑嘌呤或6-MP，主要是用药习惯问题，我国医师使用硫唑嘌呤的经验较多。使用硫唑嘌呤出现不良反应的患者换用6-MP，部分患者可以耐受。

甲氨蝶呤：硫嘌呤类药物治疗无效或不能耐受者，可考虑换用甲氨蝶呤。

生物制剂：抗TNF-α单克隆抗体用于激素和上述免疫抑制剂治疗无效或激素依赖者或不能耐受上述药物治疗者，IFX仍然是我国目前唯一批准用于CD治疗的生物制剂。

沙利度胺：已有临床研究证实，沙利度胺对儿童及成人难治性CD有效，可用于无条件使用抗TNF-α单克隆抗体者。其起始剂量建议75mg/d或以上，值得注意的是该药治疗疗效及毒副不良反应作用与剂量相关。

其他：如氨基水杨酸制剂对中度活动期CD疗效不明确。环丙沙星和甲硝唑仅用于有合并感染者。其他免疫抑制剂、益生菌尚待进一步研究。对有结肠远端病变者，必要时可考虑美沙拉秦局部治疗。

③重度活动期CD的治疗：重度患者病情严重、并发症多、手术率和病死率高，应及早采取积极有效的措施处理。确定是否存在并发症：局部并发症如脓肿或肠梗阻，全身并发症如机会性感染。强调通过细致检查尽早发现并作相应处理。

全身作用激素口服或静脉给药，剂量相当于泼尼松0.75~1mg·/(kg·d)。抗TNF-α单克隆抗体视情况，可在激素无效时应用，亦可一开始就应用。激素或传统治疗无效者可考虑手术治疗。手术指征和手术时机的掌握应从治疗开始就与外科医师密切配合共同商讨。

综合治疗：合并感染者予广谱抗菌药物或环丙沙星和(或)甲硝唑。视病情予输液、输血和输白蛋白。视营养状况和进食情况予肠外或肠内营养支持。

④特殊部位CD的治疗：存在广泛性小肠病变(累计长度cm)的活动性CD，常导致营养不良、小肠细菌过度生长、因小肠多处狭窄而多次手术造成短肠综合征等严重且复杂的情况，因此早期即应予积极治疗，如早期应用抗TNF-α单克隆抗体和(或)免疫抑制剂(硫唑嘌呤、6-MP、甲氨蝶呤)。营养治疗应作为重要辅助手段。轻度患者可考虑全肠内营养作为一线治疗。食管、胃、十二指肠CD独立存在，亦可与其他部位CD同时存在。其治疗原则与其他部位CD相仿，不同的是：加用PPI对改善症状有效，轻度胃十二指肠CD可仅予PPI治疗；由于该类型CD一般预后较差，中重度患者宜早期应用免疫抑制剂(硫唑嘌呤、6-MP、甲氨蝶呤)，对病情严重者早期考虑予IF。

(2)根据对病情预后估计制订治疗方案：近年研究提示，早期积极治疗有可能提高缓解率以及减少缓解期复发。而对哪些患者需要早期积极治疗，取决于对患者预后的估计。预测“病情难以控制”(disablingdisease)的高危因素。所谓“病情难以控制”，一般指患者在短时间内出现复发而需要重复激素治疗或发生激素依赖，或在较短时间内需行肠切除术等预后不良表现。

目前，较为认同的预测“病情难以控制”高危因素包括合并肛周病变、广泛性病变(病变累及肠段累计cm)、食管胃十二指肠病变、发病年龄小、首次发病即需要激素治疗等。对于有2个或以上高危因素的患者宜在开始治疗时就考虑给予早期积极治疗；从以往治疗经验看，接受过激素治疗而复发频繁(一般指每年复发≥2次)的患者亦宜考虑给予更积极的治疗。所谓早期积极治疗系指不必经过“升阶治疗”阶段，活动期诱导缓解的治疗初始就予更强的药物。

主要包括两种选择：激素联合免疫抑制剂(硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤)，或直接予抗TNF-α单克隆抗体(单独应用或与硫唑嘌呤联用)。

2.2?药物诱导缓解后的维持治疗?

应用激素或生物制剂诱导缓解的CD患者往往需继续长期使用药物，以维持撤离激素的临床缓解。激素依赖的CD是维持治疗的绝对指征。其他情况宜考虑维持治疗，包括重度CD药物诱导缓解后、复发频繁CD、临床上有被视为“病情难以控制”高危因素等。

激素不应用于维持缓解。用于维持缓解的主要药物如下:

(1)氨基水杨酸制剂：适用氨基水杨酸制剂诱导缓解后仍以氨基水杨酸制剂作为缓解期的维持治疗。氨基水杨酸制剂对激素诱导缓解后维持缓解的疗效不确定。

(2)硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤:硫唑嘌呤是激素诱导缓解后用于维持缓解最常用的药物，能有效维持撤离激素的临床缓解或在维持症状缓解下减少激素用量。硫唑嘌呤不能耐受者可考虑换用6-MP。硫嘌呤类药物治疗无效或不能耐受者，可考虑换用甲氨蝶呤。

上述免疫抑制剂维持治疗期间复发者，首先应检查服药依从性和药物剂量或浓度是否足够，以及其他影响因素。如存在，做相应处理；如排除，可改用抗TNF-α单克隆抗体诱导缓解并继以抗TNF-α单克隆抗体维持治疗。

(3)抗TNF-α单克隆抗体：使用抗TNF-α单克隆抗体诱导缓解后应以抗TNF-α单克隆抗体维持治疗。

2.3?治疗药物的使用方法

2.3.1?氨基水杨酸制剂?

包括SASP、巴柳氮、奥沙拉秦、美沙拉秦。使用方法详见UC的治疗部分。2.3.2?激素?

泼尼松0.75~1mg/(kg·d)(其他类型全身作用激素的剂量按相当于上述泼尼松剂量折算)，再增加剂量对提高疗效不会有多大帮助，反而会增加不良反应。达到症状完全缓解开始逐步减量，每周减5mg，减至20mg/d时每周减2.5mg至停用，快速减量会导致早期复发。注意药物相关不良反应并做相应处理，宜同时补充钙剂和维生素D。布地奈德为口服3mg/次，3次/d，一般在8~12周临床缓解后改为3mg/次，2次/d。延长疗程可提高疗效，但超过6~9个月则再无维持作用。该药为局部作用激素，全身不良反应显著少于全身作用激素。2.3.3?硫嘌呤类药物?

(1)硫唑嘌呤：用药剂量和疗程应足够。但该药不良反应常见，且可发生严重不良反应，应在严密监测下应用。合适目标剂量以及治疗过程中的剂量调整：欧洲共识意见推荐的目标剂量为1.5~2.5mg/(kg·d），有认为中国患者剂量在1.0~1.5mg/(kg·d)亦有效。硫唑嘌呤存在量效关系，剂量不足会影响疗效，增加剂量会增加药物不良反应风险，有条件的单位建议行药物浓度(6-thioguaninenucleotides，6-TGN)测定指导调整剂量。硫唑嘌呤治疗过程中应根据疗效、外周血白细胞计数和6-TGN进行剂量调整。目前临床上比较常用的剂量调整方案是，按照当地的推荐，一开始即给予目标剂量，用药过程中进行剂量调整。另有逐步增量方案，即从低剂量开始，每4周逐步增量，直至有效或外周血白细胞计数降至临界值或达到当地推荐的目标剂量。该方案判断药物疗效需时较长，但可能减少剂量依赖的不良反应。使用硫唑嘌呤维持撤离激素缓解有效的患者，疗程一般不少于4年。如继续使用，其获益和风险应与患者商讨，大多数研究认为使用硫唑嘌呤的获益超过发生淋巴瘤的风险。严密监测硫唑嘌呤的不良反应：不良反应以服药3个月内常见，又尤以1个月内最常见。但骨髓抑制可迟发，甚至有发生在1年及以上者。用药期间应全程监测定期随诊。最初1个月内每周复查1次全血细胞，第2~3个月内每2周复查1次全血细胞，之后每月复查全血细胞，半年后全血细胞检查间隔时间可视情况适当延长，但不能停止；最初3个月每月复查肝功能，之后视情况复查。

欧美的共识意见推荐在使用硫唑嘌呤前检查硫嘌呤甲基转移酶(Thiopurine-S-Methyltransferase，TPMT)基因型，对基因突变者避免使用或严密监测下减量使用。TPMT基因型检查预测骨髓抑制的特异性很高，但灵敏性低(尤其在汉族人群)，应用时须充分认识此局限性。研究显示，NUDT15基因多态性检测对预测包括我国在内的亚洲人群使用骨髓抑制的灵敏性与特异性高，有条件的单位使用硫唑嘌呤前可行检测。

(2)6-MP:欧美共识意见推荐的目标剂量为0.75~1.50mg/(kg·d)[6]。使用方法和注意事项与硫唑嘌呤相同。

2.3.4?甲氨蝶呤?

国外推荐，诱导缓解期的甲氨蝶呤剂量为25mg/周，肌内或皮下注射。12周达到临床缓解后，可改为15mg/周，肌内或皮下注射，亦可改口服，但疗效可能降低。疗程可持续1年，更长疗程的疗效和安全性目前尚无共识。国人的剂量和疗程尚无共识。

注意监测药物不良反应：早期胃肠道反应常见，叶酸可减轻胃肠道反应，应常规同时使用。最初4周每周、之后每个月定期检查全血细胞和肝功能。妊娠为甲氨蝶呤使用禁忌证，用药期间和停药后数个月内应避免妊娠。

2.3.5?抗TNF-α单克隆抗体?

IFX使用方法为5mg/kg，静脉滴注，在第0、2、6周给予作为诱导缓解；随后每隔8周给予相同剂量行长程维持治疗。使用IFX前接受激素治疗时应继续原来治疗，在取得临床完全缓解后将激素逐步减量直至停用。对原先使用免疫抑制剂无效者，不必继续合用免疫抑制剂；但对IFX治疗前未接受过免疫抑制剂治疗者，IFX与硫唑嘌呤合用可提高撤离激素缓解率和黏膜愈合率。

维持治疗期间复发者，应查找原因，包括药物谷浓度及抗药抗体浓度检测。如为浓度不足，可增加剂量或缩短给药间隔时间；如为抗体产生而未合用疫抑制剂者，可加用免疫抑制剂，也可换用其他治疗方案。目前，尚无足够资料提出何时可以停用IFX。对IFX维持治疗达1年，维持无激素缓解伴黏膜愈合和CRP正常者，可考虑停用IFX，继以免疫抑制剂维持治疗。对停用IFX后复发者，再次使用IFX可能仍然有效。

注意事项：禁忌证和不良反应详见《抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识()》。

2.4?肛瘘的处理?

首先通过症状和体格检查，尤其是麻醉下肛门指检，并结合影像学检查[如MRI和(或)超声内镜或经皮肛周超声检查]等了解是否合并感染以及瘘管的解剖结构(一般将肛瘘分为单纯性和复杂性两大类)，在此基础上制订治疗方案。结肠镜检查了解直肠结肠病变的存在以及严重程度有助于指导治疗。如有脓肿形成必须先行外科充分引流，并予抗菌药物治疗。

无症状的单纯性肛瘘无需处理。有症状的单纯性肛瘘以及复杂性肛瘘首选抗菌药物如环丙沙星和(或)甲硝唑治疗，并以硫唑嘌呤或6-MP维持治疗。存在活动性肠道CD者，必须积极治疗活动性CD。应由肛肠外科医师根据病情，决定是否需手术以及术式的选择(如单纯性肛瘘瘘管切除术、复杂性肛瘘挂线疗法，甚至肠道转流术或直肠切除术)。已有证据证实抗TNF-α单克隆抗体对肛瘘的疗效。对复杂性肛瘘，IFX与外科以及抗感染药物联合治疗，疗效较好。

2.5?外科手术治疗和术后复发的预防2.5.1?外科手术治疗?

尽管相当部分CD患者最终难以避免手术治疗，但因术后复发率高，CD的治疗仍以内科治疗为主。因此，内科医师应在CD治疗全过程中慎重评估手术的价值和风险，并与外科医师密切配合，力求在最合适的时间施行最有效的手术。

外科手术指征如下：

(1)CD并发症：

①肠梗阻，由纤维狭窄所致的肠梗阻视病变部位和范围行肠段切除术或狭窄成形术。短段狭窄肠管(一般4cm)可行内镜下球囊扩张术。炎症性狭窄引起的梗阻如药物治疗无效可考虑手术治疗。

②腹腔脓肿：先行经皮脓肿引流和抗感染，必要时再行手术处理病变肠段。

③瘘管形成：肛周瘘管处理如前述。非肛周瘘管(包括肠皮瘘和各种内瘘)的处理是一个复杂的难题，应由内外科医师密切配合进行个体化处理。

④急性穿孔：需急诊手术。

⑤大出血：内科治疗(包括内镜止血)出血无效而危及生命者，需急诊手术。

⑥癌变。

(2)内科治疗无效：激素治疗无效的重度CD，见前述。②内科治疗疗效不佳和(或)药物不良反应已严重影响生命质量者，可考虑外科手术。外科手术时机：需接受手术的CD患者往往存在营养不良、合并感染，部分患者长期使用激素，因而存在巨大手术风险。内科医师对此应有足够认识，以避免盲目的无效治疗而贻误手术时机，增加手术风险。围手术期的处理十分重要。2.5.2?术后复发的预防?

CD肠切除术后复发率相当高。目前的资料提示，回结肠切除术后早期复发的高危因素包括吸烟、肛周病变、穿透性疾病行为、有肠切除术史等。术后定期(尤其是术后第1年内)内镜复查有助于监测复发和制订防治方案。回结肠吻合口复发及其严重程度通常应用Rutgeerts评分标准(详见CD诊断“疗效标准”中的“与手术相关的疗效评价”中的“形态学复发”部分)。术后复发的预防仍是未解之难题。必须戒烟。药物预防方面，有对照研究证实美沙拉秦、硫嘌呤类药物、咪唑类抗菌药物对预防内镜和临床复发有一定疗效。嘌呤类药物疗效略优于美沙拉秦，但因不良反应多，适用于有术后早期复发高危因素的患者。甲硝唑长期使用患者多不能耐受，有报道术后3个月内甲硝唑与硫唑嘌呤合用，继以硫唑嘌呤维持，可显著减少术后1年复发率。研究发现，抗TNF-α单克隆抗体对预防术后内镜复发有效。就术后患者是否均要常规予预防复发药物治疗、用什么药物、何时开始使用、使用多长时间等问题，目前尚无普遍共识。比较一致的意见是：对有术后早期复发高危因素的患者宜尽早(术后2周)予积极干预；术后半年、1年以及之后定期行结肠镜复查，根据内镜复发与否及其程度给予或调整药物治疗。、

2.6?癌变的监测

小肠CD炎症部位可能并发癌肿，应重点监测小肠；结肠CD癌变危险性与UC相近，监测方法相同。

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结肠型CD与肠结核的鉴别

回结肠型CD与肠结核的鉴别相当困难，这是因为除活检发现干酪样坏死性肉芽肿为肠结核诊断的特异性指标外，两种疾病的临床表现、结肠镜下所见和活检所见常无特征性区别，然而干酪样坏死性肉芽肿在活检中的检出率却很低。因此强调，在活检未见干酪样坏死性肉芽肿的情况下，鉴别依靠对临床表现、结肠镜下所见和活检结果进行综合分析。

下列表现倾向CD诊断：肛周病变(尤其是肛瘘、肛周脓肿)，并发瘘管、腹腔脓肿，疑为CD的肠外表现如反复发作口腔溃疡、皮肤结节性红斑等；结肠镜下见典型的纵行溃疡、典型的卵石样外观、病变累及≥4个肠段、病变累及直肠肛管。

下列表现倾向肠结核诊断：伴活动性肺结核，结核菌素试验强阳性；结肠镜下见典型的环形溃疡，回盲瓣口固定开放；活检见肉芽肿分布在黏膜固有层且数目多、直径大(长径μm)，特别是有融合，抗酸染色阳性。其他检查：活检组织结核分枝杆菌DNA检测阳性有助于肠结核诊断。干扰素γ释放试验(如T-SPOT.TB)阴性有助于排除肠结核。CT检查见腹腔肿大淋巴结坏死有助于肠结核诊断。

鉴别仍有困难者予诊断性抗结核治疗，治疗数周(2~4周)内症状明显改善，并于2~3个月后结肠镜复查发现病变痊愈或明显好转，支持肠结核，可继续完成正规抗结核疗程。

有手术指征者行手术探查，绝大多数肠结核可在病变肠段和(或)肠系膜淋巴结组织病理学检查中发现干酪样坏死性肉芽肿，从而获得病理确诊。