神经重症患者的感染

蒋渊赵春光翻译赵双平校对

摘要：神经重症(NICU)患者面临复杂的感染风险。除了存在典型症状的患者外，中枢神经系统(CNS)感染很难诊断和治疗，神经外科手术后的患者也医院获得性感染(HAI)。本综述的目的是总结NICU中疑似感染的处理方法，并讨论在NICU环境下几种感染相关综合征的处理。

关键词：感染、神经重症、脑膜炎、重症监护室、医院感染、脑室炎

一般原则

血脑屏障的存在对抗菌药物的选择是一个挑战。大脑中大部分毛细血管空间被紧密连接和缝隙连接所覆盖，阻止大分子进入脑脊液(CSF)。虽然下丘脑的一部分、第四脑室的底部和第三脑室的顶部并不存在紧密连接，允许大的亲水分子有限地渗透到脑脊液空间，但在大多数情况下，这种屏障限制了小分子或疏水分子的扩散。因此用于中枢神经系统感染的抗菌药物数量有限，常常需要调整剂量以获得最大疗效(见表1)。虽然一些早期的体外研究表明，CSF中杀菌剂优于抑菌剂，但在体内的研究没有证实这一点。在治疗中枢神经系统感染时，穿透血脑屏障的能力、抗菌谱与病原体匹配是选择抗菌药物的最重要的考虑因素。

这使得鉴别NICU感染是“轴”内感染(可能受到血脑屏障的限制)还是“轴”外感染至关重要。与中枢神经系统内的感染相比，非中枢神经感染有更广泛的治疗选择。误将中枢神经系统感染视为一种较浅表的感染可能导致药物治疗无效。

不幸的是，有效进入中枢神经系统的抗生素常常与中枢神经毒性有关。据报道，有几种抗生素可通过直接毒性作用或引起精神状态改变的非惊厥性癫痫发作而引起脑病。与脑病最具相关性的是beta-内酰胺类抗生素(青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类)、喹诺酮类和甲硝唑类。头孢吡肟是第四代头孢菌素，具有良好的中枢神经系统穿透力，越来越多地用于严重感染的治疗。该抗生素已被证明与一种与肌阵挛相关的脑病综合征相关，且脑病综合征的发病风险在肾功能衰竭患者中增加，但有几例脑病综合征患者的肾功能是正常的。幸运的是，药物停用后脑病是可逆的。据报道，癫痫发作与beta-内酰胺和氟喹诺酮有关。它们与g-氨基丁酸A类(GABA-A)受体结合，阻碍抑制性神经递质传递，引起中枢兴奋性中毒。在潜在脑结构性病变患者中，癫痫发作的风险范围从使用头孢菌素的0.04%到使用亚胺培南的20%(BhattacharyaCurrentInfectiousDisease,年12月的报告)。氨基糖苷和多粘菌素(粘菌素、多粘菌素B)可引起神经肌肉阻滞效应。老年、肾功能衰竭和高剂量是β-内酰胺相关神经毒性的危险因素。其他种类抗菌素的神经毒性危险因素不太清楚，必须密切监测用药的副作用。

社区获得性中枢神经系统感染:脑膜炎和脑炎

脑膜炎和脑炎是难以诊断的临床综合征。典型的症状——发烧、精神状态改变、偶发局灶性症状——是非特异性的，需要仔细综合考虑高危因素、临床表现、影像学检查和脑脊液检验。尽管腰椎穿刺对普通患者来说在技术上并不困难，但病态肥胖患者的数量在增加，血液稀释剂的使用也在增加，这使得获得脑脊液对大部分患者来说不再是易事。

脑膜炎和脑炎是病理上不同的综合征，但有广泛的临床重叠。在脑膜炎中，大脑周围的脑膜层发炎，通常引起头痛、脑膜炎症和发热。脑炎累及脑实质，表现为精神状态改变和大脑功能障碍，如癫痫和局灶性症状。虽然脑膜炎或脑炎的特征可能在特定病例中占主导地位并影响治疗决定，但感染很少完全局限于脑组织或脑膜。“脑膜脑炎”一词较好地描述了实际中经常遇到的临床重叠。

虽然存在特征性的影像学表现和相关性，但对CNS感染最重要的诊断工具是CSF分析。当怀疑脑膜炎时，应尽快进行血液培养，并立即开始经验性抗菌治疗。如果患者免疫功能低下，且有中枢神经系统疾病、局灶性症状或视神经乳头水肿，应进行影像学检查以确保无腰椎穿刺的禁忌症。否应尽快进行腰椎穿刺。初步检测应包括革兰氏染色、细胞计数和分类、葡萄糖、蛋白质、细菌培养，以及聚合酶链反应检测单纯疱疹病毒(HSV)。典型的脑脊液检查结果见表2。在特定的患者中，可以考虑对真菌、分枝杆菌或其他病毒病因进行额外的检测。如果可能，我们建议保留1-2ml的脑脊液，如果最初的检测不能提供脑膜炎的病因，我们建议进行额外的针对性检测(见表3对选定的额外检测组的评论)。

几种非感染性的中枢神经系统综合征可改变脑脊液的性状，并出现感染的症状。颅内出血是中枢介导的发热原因之一，会导致脑脊液中细胞增多和蛋白升高。恶性肿瘤、神经炎性和血管性疾病也有类似的异常。在没有感染的情况下，病人的蛋白质和乳酸可能会升高。诊断此类患者的感染依赖于对整个临床表现的判断和解释。这通常需要对可能的脑膜脑炎进行积极的初步抗生素治疗，并在发现非感染可能时迅速减量抗生素。

最初的经验性治疗因年龄和临床症状而异。在典型的50岁以下的成人患者中，最常见的病原体是脑膜炎奈瑟菌和肺炎链球菌，因此，推荐的抗菌方案是万古霉素加第三代头孢菌素。肺炎链球菌对头孢菌素的敏感性是不可预测的，因此万古霉素可依循临床经验添加。50岁以上，单核增生李斯特菌的风险增加，可考虑加入氨苄西林。对于疑似或确诊的肺炎球菌性脑膜炎患者，建议辅助使用地塞米松，但是地塞米松对其他类型的细菌性脑膜炎没有帮助，如果革兰氏染色/培养发现另一病原体，则应停止使用。唯一能够有效治疗的常见病毒性脑膜脑炎是HSV感染引起的脑膜脑炎，在排除HSV感染或明确的替代诊断之前，应经验性使用阿昔洛韦。

在诊断脑膜炎奈瑟菌感染后，暴露者特别是医护人员的预防问题需要额外考虑。医院环境中脑膜炎奈瑟菌传播的后果相当可怕，但实际上需要化学（药品）预防的人相对较少。抗菌素预防仅适用于“密切接触者”，指长期(8小时)与病人近距离接触或直接接触口腔/呼吸道分泌物者。一般来说，这仅限于家庭接触者、同室病友和参与侵入性操作(如气管插管或抽吸)而未使用个人防护设备的医护人员。化学预防包括环丙沙星、利福平和头孢曲松。特定药物的选择应基于局部耐药模式和接触者的特征。暴露后应尽快进行预防；如果接触时间超过14天则无效(表4)。

医院获得性感染

神经外科手术后感染相对少见，估计发病率在1-7%之间。由于发病率低，很难确定相对发病率，但最常见的微生物是金黄色葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌。颅脑手术的风险比脊柱手术高，没有明确的患者特征预示更高的感染风险。下面讨论一些神经外科手术后感染的病例。

脑脊液分流和储存的感染

脑脊液分流可以使中枢神经系统和其他空间进行液体交换。其他间隙可以是外腔(心室外引流)、腹膜腔(脑室-腹腔分流术)或血管腔(脑室-心房分流术)。在急症处置中，这些方法主要缓解颅内压升高。在更长期的情况下，分流也用于缓解慢性脑积水。分流感染的危险因素包括创伤、分流冲洗、出血和近期留置。与感染相关的典型微生物包括葡萄球菌和丙酸杆菌等皮肤菌群，但脑室腹腔分流也容易因远端污染而引起革兰氏阴性和厌氧菌感染，导致腹膜炎。诊断脑脊液分流障碍是具有挑战性的，其非特异性症状包括头痛、恶心/呕吐、性格改变、失眠或嗜睡、视力问题和呕吐。诊断脑脊液分流感染的首选方法是对分流液本身进行脑脊液取样。脑室穿刺和腰椎穿刺可能不能代表受感染的脑脊液分流装置的内部情况，阴性培养也不能排除脑脊液分流装置的感染。阳性血培养（特别是VA分流）和神经影像学的发现可以支持分流装置感染的诊断。

分流装置感染的治疗尚未标准化，但至少应包括摘除装置、体外引流和胃肠外抗生素治疗。目前的指南推荐静脉给药，万古霉素联合第四代头孢菌素或碳青霉烯对假单胞菌有效，然后根据培养结果进行靶向治疗。

在分流管不能被移除的情况下，利福平可用于易受利福平影响的葡萄球菌感染。联合利福平的治疗在涉及到假体材料如心内膜炎和骨髓炎的葡萄球菌感染中具有协同作用。虽然在中枢神经系统感染的经验是有限的，但一系列病例报告证实了这种方法的良好结果。目前还没有随机对照试验或指南来指导抗菌药物的使用期限，因此治疗期限必须根据伴随情况（手术方法，清除脑脊液的时间，以及被分离出的生物体的类型）进行调整。

如果感染难以根除或手术治疗不可行，可以考虑脑室内使用抗生素。迄今为止，唯一一项评估脑室内使用抗生素与单纯静脉抗生素的随机对照试验是在革兰氏阴性脑膜炎的婴儿中进行的，结果发现脑室内给药的死亡率增加了三倍。然而该研究的结果并不适用于成人，因为许多死亡似乎是由于抗菌素给药的延迟或置管的技术挑战，而成人置管要容易得多。在成人中还没有类似的研究，而且美国食品和药物管理局(FoodandDrugadministration)也没有批准任何药物用于脑室内给药。因此，指导如何以及何时在脑室内应用抗生素的证据是有限的。一项回顾性的研究观察了患有难治性鲍曼不动杆菌脑室炎的神经外科患者，发现鞘内多粘菌素联合静脉多粘菌素比单独静脉使用多粘菌素更有效。关于这一实践的文献有限，治疗尚未标准化，但基于经验的万古霉素、氨基糖苷和多粘菌素的给药方案可以在当前的指南中找到。作者认为当脑脊液内病原体不能迅速清除时，应考虑将鞘内抗生素给药与胃肠外给药联合应用于耐药菌的严重感染，特别是革兰氏阴性菌感染。一旦中枢神经系统病原体被清除，鞘内治疗就可以停止。

用于脑室内抗生素给药和脑室内化疗的埋置皮下脑脊液存储器(Ommayareservoir)与分流装置的感染风险相似。脑脊液存储器感染的处置方法与上述分流装置感染的处置方法也是类似的。

脑深部刺激器

脑深部刺激器(DBS)曾经只用于治疗帕金森病，现在用于治疗其他运动障碍、疼痛综合症和强迫症等心理疾病。这些设备相对较新，关于感染的文献很少，但在未来几年将越来越重要。设备感染可能与DBS的任何组成部分有关，包括颅内导联、植入脉冲发生器(IPG)或连接两者的颅外导联延长器。DBS感染的高危期出现在植入后的第一个月。

治疗涉及颅内的感染需要去除全部硬件。幸运的是，IPG感染似乎是最常见的，也是最容易处理的。Sillay等人描述了一种处理感染的方法，只要没有颅内感染的证据、多个感染灶或广泛的蜂窝织炎，就可以通过去除IPG和主要填充剂、抗生素治疗和重新植入来尝试治疗。在取出和植入之间给予抗生素治疗2-6周。9/14病例挽救成功。值得注意的是，在有培养数据的4/4的失败病例中，罪魁祸首是金黄色葡萄球菌。目前只有1例病例报道，成功挽救了金黄色葡萄球菌的IPG感染。一项类似的研究发现，当感染局限于IPG时，部分装置的移除是成功的，而在金黄色葡萄球菌感染中，失败的可能性增加。因此，有效的治疗必须包括清除设备的感染部分，并考虑到金黄色葡萄球菌感染和去除涉及颅内感染的全部导联。

开颅手术的术后感染

神经外科术后感染是手术部位感染(SSI)的一部分。虽然围手术期的常规预防措施是可以预防感染的，但那些有创伤、重复手术或较长手术时间的患者仍然有很高的感染风险。这些感染中常见的病原微生物是皮肤菌群，以葡萄球菌为主。用于连接大脑的骨瓣脱离血供后极有可能发生坏死和感染。

当骨瓣受到感染时，最佳的治疗方法包括手术清创、皮瓣清除和抗菌药物。治疗时间尚未确定，可从6周延长至12个月。理想情况下，软组织重建和颅骨成形术应推迟到感染完全清除后。当骨瓣本身感染时，丢弃骨瓣是首选的治疗方法。一项小的病例系列报告，描述了成功挽救骨瓣的方法，包括必妥碘、抗生素的浸泡和/或高压蒸汽灭菌，但这些挽救方法不作为常规推荐。

有几种技术已被用于需要立即进行颅骨成形术的病例，包括放置钛网或其他硬件。虽然预防硬件感染的最佳处理尚不清楚，但据报告，抗生素疗程延长至12个月可能时患者获益。理想情况下，应该将螺丝和钢板等硬件移除。如果没有血管化则移植物可能需要去除，但如果去除不可行，可能需要以长期使用抗菌药物为主要方案，或需要根据微生物培养结果调整，在感染的情况下成功去除筋膜移植物已有报道。

在其他领域，包括骨科手术和心血管手术，对金黄色葡萄球菌的鼻筛检和去定植已经成为降低SSI的一种经济有效的工具。将同样的方法应用于神经外科患者是合理的。当一个耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)定殖菌群被发现时，可以在手术前联合应用氯己定洗剂（连续用5天）和莫匹罗星（每天两次，经鼻使用）。这种组合减少了细菌的负荷，并可降低葡萄球菌感染的发生率。

血管通路的感染

导管相关血流感染(CRBSI)是常见的并发症，通常可以预防。所有的血管装置包括中央静脉导管、外周插入的中央导管和动脉导管都是血流感染的危险因素。CRBSI发生于腔外或腔内细菌污染和生长。通常，腔外感染包括皮肤细菌沿导管表面迁移，从而导致导管定植。较少见的是，当远处的感染源播撒在导管的血管内腔外部分时，可发生腔外污染。在任何一种情况下，生物膜都会迅速形成，而处理的基础是移除导管。腔外途径在早期感染中占主导地位，最常在放置后的前几周出现。

腔内感染与操作导管或输注受污染的液体有关系，长期累积操作的风险更高。全肠外营养是增加CRBSI风险的主要因素。根据所涉及的个体，长期导管留置与假定的腔内感染源可以选择补救措施与抗生素治疗。在这种方法中，高浓度的抗生素被注入导管，凝固酶阴性葡萄球菌感染的挽救成功率相当高，而金黄色葡萄球菌、念珠菌属和多耐药细菌的失败率高，不建议尝试挽救。

与清除或选择性抢救相结合，对CRBSI进行以个体为靶点的系统抗菌治疗。治疗的总时间取决于血液培养恢复阴性的时间。通常静脉注射抗生素10-14天，但持续性菌血症或其他危险因素(如心内膜炎)可能需要更长的疗程。

在大多数情况下，CRBSI被认为是一种可预防的院内并发症。使用集束化管理可能取得良好的预防效果，包括安全文化、皮肤穿刺点消毒,最大限度屏障功能的预防措施(患者从头到脚铺单、使用无菌衣,手套,口罩和帽子)，避免股静脉穿刺，使得感染率大大降低。使用洗必泰洗浴和洗必泰敷料可进一步降低感染的风险。通过对护士进行消毒的护理教育或使用消毒帽，可以减少接触时的污染。最重要的是，每天重新评估管路的需要，移除不再需要的导管，可以降低血流感染的风险。

呼吸道感染

神经系统疾病被认为是在重症监护环境中发生院内肺炎和治疗失败的独立危险因素。因此，院内肺炎是NICU感染的主要原因。当胃肠道菌群移位到下呼吸道时，就会发生院内肺炎。这是由口腔和/或胃肠道的少量吸入或大量吸入造成的。医护人员的手或受污染的医院里的病菌从一个病人传给另一个病人。气管内导管的存在绕过了病人吸入的第一道防线，使插管病人更容易受到呼吸道感染。NICU患者有较高的有创通气率和易于误吸的神经功能障碍，极易发生院内肺炎。

医院获得性肺炎(hospital-acquiredpneumonia,HAP)是一种下呼吸道感染，入院时未发生，住院后2天或2天以上发生。呼吸机相关性肺炎(VAP)是指气管插管后超过48小时出现的肺炎。

HAP和VAP的管理在一定程度上取决于当地的耐药模式和抗生素谱。经验性方案应包括金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和其他革兰阴性杆菌。只有当10-20%的局部分离菌株耐甲氧西林时，MRSA覆盖才有必要；否则静脉抗葡萄球菌药物应该覆盖MSSA。革兰氏阴性菌和假单胞菌的覆盖也应根据当地的敏感性进行选择。除非耐药模式是不可预测的，否则不会常规对革兰氏阴性进行双重覆盖。

经验性治疗应在72小时内重新评估，并根据微生物学证据开始降级。如果病人病情稳定，培养物呈阴性，则可以将药物覆盖范围缩小到基于本地数据的具有良好的革兰氏阴性覆盖率的抗菌药物。治疗时间一般为7天。

通过预防误吸，可以降低VAP和较小程度降低HAP的风险。通气患者应将床头30°，避免因仰卧位而误吸。在需要长时间机械通气的患者中，持续声门下吸引可降低VAP的风险。口服洗必泰去污可降低VAP风险。其他措施，如选择性清除消化道污染、早期气管切开、胃容量监测等，可能也有益处，但目前的证据尚不清楚这些措施的价值。

尿路感染

泌尿道感染在神经重症中极为常见，仅次于肺炎。除了在每个ICU都能看到的急性通气和功能障碍患者外，NICU还有一些慢性功能障碍和尿失禁的患者，如脊柱脊髓损伤常伴有长期留置导尿，因此导尿管相关性尿路感染(CAUTI)发生率较高。

CAUTI的诊断需要留置导尿管超过48小时，尿液培养呈阳性，并出现感染症状(发烧、耻骨上/侧腹不适)。NICU患者经常发热，并且在NICU中导管的使用高于其他类型的ICU。因此，NICU倾向于高的CAUTI发生率。CAUTI的监测定义是非特异性的，并不是所有CAUTI患者都需要抗菌治疗。导尿管的存在会导致炎症和脓尿。脓尿本身并不意味着CAUTI，也不能帮助确定需要治疗的患者。治疗无症状菌尿和定殖对大多数患者不利，并使他们因过度使用抗菌药物而受到伤害。理想情况下，当怀疑CAUTI是发热的原因时，应移除导管，并通过新的导管获取尿液标本进行培养。重要的是通过导管管口获得标本，而不是引流袋。如果没有其他明显的发热原因，就应该开始对UTI进行经验性治疗。然而，UTI应作为排除诊断，并彻底调查其他诊断可能性。48-72小时后，应根据治疗的临床反应、培养结果和其他诊断结果对诊疗方案进行重新评估。

经验性治疗CAUTI类似于急性复杂性膀胱炎，通常使用喹诺酮类、第三代或第四代头孢菌素。治疗时间为1-2周，视临床反应和个体情况而定。如果不再需要导尿管或行间歇导尿，应将导尿管移除，以防止复发或再次感染。如果需要持续置管，如果在获得尿液培养前发生这种情况，则应更换导管。

预防CAUTI主要依靠留置导尿管的无菌操作，避免不必要的导尿管使用。替代留置导尿管的方法包括避孕套导尿管(在男性中)和进出导尿管。抗菌预防和抗生素涂层导管没有被证明是有益的。侵略性的会阴护理可能适得其反。

发热的非感染性原因

发热在ICU中非常常见，据估计感染仅占发热的50%。发热的非感染性原因包括药物或酒精戒断、输血反应、药物反应、血栓栓塞和中枢性发热。

所有这些都是排除性诊断。因此，对发热患者的管理最初包括经验性抗菌治疗，如果发现其他发热原因，则停止使用抗菌药物。中枢性发热在NICU中比其他类型的ICU更常见。超过名患者的5年回顾性研究提示，成年人发热通常在NICU住院前72h发生过蛛网膜下腔、脑室内出血，脑瘤患者也容易出现发热。符合这些标准的患者中，如果在48-72小时培养阴性，停止抗菌治疗可能是安全的。

结论

NICU患者除了在其他环境中常见的HAI风险外，还面临医院获得性感染风险。在治疗脑脊液间隙感染时存在药理学和诊断方面的挑战。此外，抗生素对中枢神经系统的影响使治疗决策复杂化。对于神经重症医师来说，必须要考虑神经重症患者的感染防控和特殊治疗。

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