替考拉宁临床应用剂量专家共识

刘文斌怎么样 http://pf.39.net/bdfyy/bdfzd/201215/8498233.html

金黄色医院感染的重要病原菌，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现和不断增多给抗感染治疗带来了极大挑战。MRSA所致感染治疗困难、预后差，发病率和病死率持续居高不下。—年中国细菌耐药监测网(CHINET)细菌耐药监测项目显示，医院中MRSA占所有金黄色葡萄球菌分离株的45%～69%。美国疾病预防与控制中心(CDC)资料显示，年美国MRSA感染患者为例，其中例死亡。

替考拉宁与万古霉素同属糖肽类，是我国临床常用的重要的抗革兰阳性菌感染药物，广泛用于治疗耐药革兰阳性菌所致的各类感染。虽然糖肽类药物已在临床应用多年，但对MRSA仍保持高度的抗菌活性，全球范围内仅报道个别MRSA菌株耐药，目前，中国大陆及港澳台地区尚未发现MRSA耐糖肽类药物的菌株。

虽然年《中华结核和呼吸杂志》发表的抗菌药物超说明书用法专家共识中也纳入了替考拉宁，但鉴于我国替考拉宁说明书与欧洲说明书比较推荐剂量明显偏低，且临床医生通常忽略负荷剂量的使用，影响了其临床疗效的正常发挥，再者说明书的更新往往落后于临床实践，因此，国内抗感染领域的相关专家参考了国内外文献制定了本共识，为临床提供正确、恰当的替考拉宁给药方案和剂量应用依据。

替考拉宁的药学特性及其临床应用现状1替考拉宁的抗菌活性：

替考拉宁对多种革兰阳性菌具有高度抗菌活性，对大多数金黄色葡萄球菌的抗菌作用与万古霉素相仿或略优；对临床分离的金黄色葡萄球菌，替考拉宁的MIC50为1mg/L，MIC90为mg/L。对凝固酶阴性葡萄球菌的作用也与万古霉素相仿，但部分溶血性葡萄球菌对本品耐药。对肺炎链球菌、化脓链球菌、无乳链球菌、C及G组链球菌及草绿色链球菌等的抗菌活性优于万古霉素。对肠球菌属的作用与万古霉素相仿或略优，VanB型和VanC型万古霉素耐药肠球菌常对替考拉宁敏感。棒状杆菌JK和其他棒状杆菌属、艰难梭菌、单核细胞增多李斯德菌、芽胞杆菌属和痤疮丙酸杆菌等革兰阳性杆菌对本品也高度敏感。

替考拉宁的药代动力学：

替考拉宁口服不吸收，一般采用静脉滴注或肌内注射途径给药。健康人静脉滴注3mg/kg或6mg/kg后5min时的血清浓度分别为53.4mg/L和.8mg/L，4h后的血清浓度分别为.1mg/L和4.mg/L，血清蛋白结合率为90%～95%。稳态期分布容积为0.6～1.L/kg。替考拉宁组织穿透性好，尤其是在皮肤、骨、腹腔、水疱液、肝、胆、胰、肾、支气管、肺、肾上腺及黏膜组织亦可达有效浓度，可进入白细胞内，不能进入红细胞、脑脊液和脂肪。替考拉宁绝大部分以原型经肾脏排出，消除半衰期长达47～h，肾功能不全者消除半衰期进一步延长，血液透析和腹膜透析均不能清除本品。

3替考拉宁的药动学/药效学(PK/PD)特性：

PK/PD参数指标能反映抗菌药物的抗菌作用。糖肽类药物的杀菌曲线为相对缓慢的时间依赖型，并具有明显的抗生素后效应(PAE)，因此4h药时曲线下面积(AUC)与MIC的比值(AUC0～4/MIC)是与糖肽类药物疗效密切相关的PK/PD参数。替考拉宁的AUC0～4/MIC与万古霉素相似，治疗一般感染时AUC0～4/MIC≥15可达到较好疗效；治疗重症感染时则需要AUC0～4/MIC≥。Ahn等对比了替考拉宁不同剂量在中性粒细胞减少或缺乏伴发热患者PK/PD的达标率，结果表明替考拉宁mg，1次/1h，静脉滴注×3次，继以mg，1次/d，静脉滴注，给药后第3天平均血药谷浓度10mg/L患者的比例仅为55.4%，AUC0～4/MIC≥15的达标率为66.7%，AUC0～4/MIC≥的达标率为7%。替考拉宁mg，1次/1h，静脉滴注×3次，继以mg，1次/d，给药后第3天血药谷浓度10mg/L的达标率为86.1%，AUC0～4/MIC≥15的达标率提高至77.3%，AUC0～4/MIC≥的达标率为45.%。由此认为，替考拉宁mg，1次/1h，静脉滴注×3次，继以mg，1次/d的剂量不足以有效治疗中性粒细胞减少或缺乏患者伴发金黄色葡萄球菌感染，如果提高负荷剂量至mg，1次/1h，静脉滴注×3次，可望提高临床疗效。

4替考拉宁的适应证：

国内外药品说明书中替考拉宁的主要适应证为敏感菌所致的下呼吸道感染、泌尿道感染、血流感染、感染性心内膜炎、腹膜炎、中性粒细胞减少或缺乏伴发热、骨和关节感染、皮肤软组织感染等。预防手术部位感染时仅限于MRSA感染高危手术患者。

5替考拉宁说明书标明的剂量：

欧洲替考拉宁药品说明书与中国大陆药品说明书推荐的处方剂量比较，治疗肺炎、复杂性皮肤软组织感染、复杂性尿路感染等的负荷剂量同为mg/次，但中国仅为1次，而欧洲连用3次。维持剂量欧洲也高出中国倍；治疗骨和关节感染时欧洲说明书的负荷剂量和维持剂量均高出中国倍；说明书推荐治疗心内膜炎等特殊严重感染的维持剂量相同，但欧洲说明书推荐mg，1次/1h，静脉滴注或肌内注射×3次负荷剂量，而中国说明书没有强调采用负荷剂量。见表1。

表1欧洲与中国替考拉宁说明书中处方剂量对比(均为年版)

适应证欧洲中国负荷剂量维持剂量负荷剂量维持剂量复杂性皮肤软组织感染肺炎复杂的尿路感染mg(6mg/kg)1次/1h，3次mg(6mg/kg)1次/dmg，1次00mg，1次/d骨及关节感染(中国包括败血症)mg(1mg/kg)1次/1h，3～5次mg(1mg/kg)1次/dmg(6mg/kg)1次/1h，3次mg，1次/d心内膜炎(中国包括严重烧伤)mg(1mg/kg)1次/1h，3～5次mg(1mg/kg)1次/d无1mg/kg，1次/d

中国替考拉宁说明书推荐的负荷剂量和维持剂量可能会使替考拉宁PK/PD参数达标率较低，难以获得满意的临床疗效。目前替考拉宁在我国临床实际应用中普遍存在忽视起始负荷剂量或起始负荷剂量及维持剂量偏低的现象。根据病情程度调整给药剂量，及时给予足够的替考拉宁负荷剂量，对于尽快达到稳态血药浓度，提高临床疗效是非常必要的。

替考拉宁在各类感染中的应用1下呼吸道感染：

Sato等对替考拉宁治疗MRSA肺炎的剂量和疗效进行研究，共纳入48例患者。替考拉宁剂量为第1天00或mg，1次/1h，静脉滴注，此后00或mg,1次/d，静脉滴注。结果显示，45.8%的患者治愈，9.%患者改善，平均血药谷浓度分别为(7.9±4.7)和(8.±4.7)mg/L，第1～3天平均剂量则分别为.4和.8mg；其中预后不良患者的平均血药谷浓度仅为(6.5±3.0)mg/L，第1～3天平均剂量仅为97mg。该研究结果提示，替考拉宁第1～3天平均剂量为66.7mg(第1天mg负荷剂量，第，3天00mg维持剂量)，显然不能达到有效治疗谷浓度，而第1～3天平均剂量为.3mg(第1天mg负荷剂量，第，3天mg维持剂量)能确保MRSA肺炎患者谷浓度≥10mg/L，且预后更佳。Cepeda等进行了一项随机、双盲、多中心临床研究，用于比较利奈唑胺和替考拉宁治疗严重革兰阳性菌感染的疗效。入选病例包括50例下呼吸道感染或肺炎患者，替考拉宁剂量为mg，1次/1h，静脉滴注×3次，继以mg，1次/d，静脉滴注；利奈唑胺为mg，1次/1h，静脉滴注。研究发现，替考拉宁起始负荷剂量治疗下呼吸道感染或肺部感染的临床有效率和细菌清除率分别为8.8%(4/9)和68.%(15/)，利奈唑胺的临床有效率和细菌清除率分别为83.3%(15/18)和83.3%(10/1)，二者的临床有效率和细菌清除率相似(P值为1.00和0.44)。

推荐剂量方案：替考拉宁6～1mg/kg，1次/1h，静脉滴注×3次，继以6～1mg/kg，1次/d，静脉滴注，疗程14～1d;对于VAP患者建议负荷剂量为8～1mg/kg，1次/1h，静脉滴注×3次，维持剂量为8～1mg/kg，1次/d，静脉滴注。

中性粒细胞减少或缺乏伴发热：

中性粒细胞减少或缺乏伴发热患者应用抗革兰阳性菌药物的指征为以下之一：(1)血液动力学不稳定或有其他严重脓毒症证据；()血培养检出革兰阳性菌，不必等待最终鉴定和敏感性检测结果；(3)MRSA或耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)定植；(4)严重黏膜炎，尤其是应用氟喹诺酮类药物预防者；(5)X线检查确诊的肺炎；(6)临床疑有严重导管相关感染(如经导管输液时发冷或寒颤和导管出入部位周围蜂窝织炎)；(7)皮肤软组织感染。

一项前瞻性研究用于确定替考拉宁治疗中性粒细胞减少或缺乏伴发热的疗效。15个月内共入选76例中性粒细胞减少或缺乏伴血流感染患者，发热次数超过65例次，其中60%为革兰阳性菌所致血流感染。所有患者均随机和经验性给予哌拉西林(mg/kg，1次/8h，静脉滴注)联合阿米卡星(7.5mg/kg，1次/1h，静脉滴注)，联合或不联合替考拉宁(10mg/kg，1次/1h，静脉滴注×5次，继以10mg/kg，1次/d，静脉滴注)治疗。革兰阳性菌所致血流感染时，含有替考拉宁作为一线治疗药物者退热更快，且治疗成功率更高(P0.01)。17例对哌拉西林联合阿米卡星初始治疗无效的患者，加用替考拉宁二线治疗后亦获得较好疗效，有效率达70%(1/17)。未观察到感染性休克或急性呼吸窘迫综合征，例后期死亡患者(死因为脓毒症)均未接受替考拉宁初始治疗。

推荐剂量方案：替考拉宁6～1mg/kg，1次/1h，静脉滴注×3次，继以6～1mg/kg,1次/d，静脉滴注，疗程10～14d。

3血流感染和感染性心内膜炎：

血流感染和感染性心内膜炎的病死率达0%～30%。一旦诊断明确，糖肽类药物是MRSA所致感染性心内膜炎标准的治疗药物之一。

Cepeda等比较利奈唑胺和替考拉宁治疗0例严重革兰阳性菌感染的疗效，其中包括59例革兰阳性菌血流感染。替考拉宁剂量方案为mg，1次/1h，静脉滴注×3次，继以mg，1次/d，静脉滴注；利奈唑胺为mg，1次/1h，静脉滴注。结果显示，替考拉宁组临床有效率和细菌清除率分别为81.3%(6/3)和63.0%(17/7)，利奈唑胺组临床有效率和细菌清除率分别为81.8%(18/)和78.9%(15/19)，二者的临床有效率和细菌清除率相似(均P0.05)。

Wilson和Gaya对经替考拉宁治疗的例感染性心内膜炎患者进行疗效分析，其中58例为自身瓣膜心内膜炎，46例为人工瓣膜心内膜炎。替考拉宁剂量为mg，1次/1h，静脉滴注×3次，然后用mg，1次/d，静脉滴注，平均疗程为8d，合并使用的其他抗菌药物为庆大霉素或利福平，主要致病菌为链球菌、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。治疗前80例患者发热，79%的患者平均在治疗后第天退热。50%的患者因替考拉宁治疗有效而避免了手术，总生存率为75%。多数不良反应轻微，仅5例患者出现肾功能损害。

01年英国心内膜炎诊断治疗指南推荐替考拉宁初始给药剂量为10mg/kg，1次/1h，继以每日10mg/kg，给药间隔时间依据肾功能而定。替考拉宁血药浓度需维持在≥0mg/L(但应60mg/L)，并每周监测血药浓度。

推荐剂量方案：替考拉宁6～1mg/kg，1次/1h，静脉滴注×3次，继以6～1mg/kg，1次/d，静脉滴注，金黄色葡萄球菌心内膜炎患者的维持剂量应为1mg/kg。

非复杂性血流感染的治疗疗程为14d；复杂性血流感染与感染性心内膜炎的疗程为4～6周。非复杂性血流感染定义为：细菌血培养阳性，并符合如下条件：(1)可排除心内膜炎；()无植入假体；(3)起始治疗～4d后血培养转阴；(4)起始有效治疗7h内发热得到控制；(5)无迁徙病灶。复杂性血流感染定义为：细菌血培养阳性，不符合上述非复杂性血流感染的标准。

4复杂性皮肤软组织感染：

一项大规模流行病学调查数据显示，住院患者中皮肤软组织感染的发生率和病死率分别为7.7%和.7%，其中9.1%的感染患者需要入住重症监护病房。Lang等进行了一项开放性、多中心研究，用于评估替考拉宁治疗皮肤软组织感染的疗效。共入选64例皮肤软组织感染患者(80%的患者状态欠佳或存在其他并发症)，替考拉宁静脉注射或肌内注射，87.1%的患者起始负荷剂量为第1天mg，1次/1h，静脉滴注，74.6%的患者维持剂量为00mg，1次/d，静脉滴注。共分离58株致病菌，其中金黄色葡萄球菌41株，凝固酶阴性葡萄球菌6株，链球菌属11株。替考拉宁治疗后总有效率为96.8%(60/6)，细菌清除率为78.7%(37/47)。不良反应仅见于4例患者，3例为过敏反应，1例为局部反应和血清转氨酶升高。

推荐剂量方案：替考拉宁3～6mg/kg，1次/1h，静脉滴注×3次，接着3～6mg/kg，1次/d，疗程一般至急性炎症消退后3d。严重烧伤感染患者的治疗方案为6～1mg/kg，1次/1h，静脉滴注×3次，1mg/kg，1次/d，静脉滴注。

5骨和关节感染：LeFrock等对34例经替考拉宁治疗的革兰阳性菌骨髓炎或化脓性关节炎患者进行疗效和安全性评估。替考拉宁剂量为6～1mg/kg，1次/1h，静脉滴注×3次，继以6～1mg/kg，1次/d，静脉滴注，疗程4～6周。最终可评价的患者为0例，结果显示，急性骨髓炎、慢性骨髓炎和化脓性关节炎患者中临床痊愈率分别为90%、88.6%和8.4%。日平均治疗剂量为6mg/kg的患者，治疗后第1周的血药谷浓度为10mg/L，而日平均治疗剂量为1mg/kg患者的血药谷浓度达到0mg/L。34.8%患者出现药物相关不良反应，59例患者中断治疗。发热、寒颤和皮疹是最常见的不良反应，但多数轻微。

美国骨和关节协作组对90例替考拉宁治疗骨和关节感染的疗效进行研究，替考拉宁起始负荷剂量为1mg/kg，1次/1h，静脉滴注×3次，维持剂量骨髓炎患者为6mg/kg，1次/d，静脉滴注；化脓性关节炎患者为1mg/kg，1次/d，静脉滴注。从骨髓和关节液中分离的致病菌主要为金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性的葡萄球菌。替考拉宁总有效率达91.8%(90/98)，37例急性骨髓炎患者在治疗末获得痊愈或改善，随后的6个月随访期中痊愈率高达90%；30例慢性骨髓炎患者在治疗末获痊愈或改善，随后的6个月随访期中痊愈率达到88%；所有化脓性关节炎患者均痊愈，随后1个月随访观察中未发现复发或治疗失败的病例。不良反应轻微，且多数病例治疗未中断。

推荐剂量方案：化脓性关节炎：替考拉宁1mg/kg，1次/1h，静脉滴注×3次，继以6～1mg/kg，1次/d，静脉滴注，疗程4周；急性骨髓炎：替考拉宁1mg/kg，1次/1h，静脉滴注×3次，继以6～1mg/kg，1次/d，静脉滴注，疗程6周或更长；慢性骨髓炎：替考拉宁1mg/kg，1次/1h，静脉滴注×3次，继以6～1mg/kg，1次/d，静脉滴注，疗程至外周血白细胞、C反应蛋白、降钙素原及ESR正常。

6泌尿系统感染：

导尿管相关尿路感染出现全身症状，且尿液镜检白细胞增多时需全身应用抗菌药物治疗。根据临床具体情况，如有革兰阳性球菌感染的可能，给予经验治疗或目标治疗时均可选用包括替考拉宁在内的糖肽类药物。

推荐剂量方案：替考拉宁6mg/kg，1次/1h，静脉滴注×3次，继以6mg/kg，1次/d，静脉滴注，疗程10～14d。

7艰难梭菌感染(CDI)：

替考拉宁治疗CDI的临床及细菌学疗效与万古霉素相仿。文献系统综述了成人艰难梭菌感染的抗菌药物治疗，比较了万古霉素(mg，3～4次/d，口服，疗程10d)与替考拉宁(mg，次/d，口服，疗程10d)的疗效。结果显示，细菌学疗效替考拉宁显著优于万古霉素(项研究，例患者，87%和6%；RR值为1.43，P＝0.00)。复发率万古霉素与替考拉宁相比差异无统计学意义(共例患者；RR值0.44，P＝0.15)。

推荐剂量方案：替考拉宁mg，1次/1h，口服，疗程10d。

8预防手术部位感染：

Nehrer等对替考拉宁预防髋关节置换术后感染进行研究，例患者于手术前单次静脉注射10mg/kg替考拉宁，术后随访14个月未发现假体深部感染。例患者出现浅表伤口感染，分离获得的致病菌为表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属细菌，无需要再次手术。手术期间替考拉宁浓度平均为6.mg/kg，骨皮质中平均为7.1mg/kg，均超过MRSA的MIC。Periti等对替考拉宁预防骨科手术革兰阳性菌感染进行回顾性分析，研究共包括4个临床对照研究，共33例患者进入疗效评估。替考拉宁mg于麻醉诱导期静脉推注，结果发现，经替考拉宁预防的患者术后早期伤口感染率为1.1%，随访期感染率为0.%，药物相关不良反应为1.0%。因此，对于存在革兰阳性菌感染风险的骨科手术患者，替考拉宁预防性使用是恰当的选择。

推荐剂量方案：替考拉宁1mg/kg麻醉诱导期单剂静脉注射。

9特殊人群的应用：

(1)儿童和新生儿革兰阳性菌感染：Fanos等对数项替考拉宁治疗新生儿革兰阳性菌感染的临床研究进行回顾性分析，例新生儿经替考拉宁(10～0mg·kg–1·d–1起始负荷剂量，继以8～10mg/kg维持剂量静脉滴注或肌内注射)治疗，临床有效率和细菌清除率分别为80%～%和83%～%，不良反应少见。Debbaq等对替考拉宁治疗儿童严重革兰阳性菌感染进行回顾性分析，例儿童患者纳入最终评估，主要为骨关节炎和导管相关血流感染。金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌为主要致病菌。替考拉宁治疗后痊愈或改善率为93%，平均疗程为10d，不良反应发生率为6%。推荐剂量方案：新生儿首日替考拉宁16mg/kg静脉滴注或肌内注射，继以8mg/kg，1次/d，静脉滴注或肌内注射；儿童替考拉宁10mg/kg，1次/1h，静脉滴注或肌内注射×3次，继以10mg/kg，1次/d，静脉滴注或肌内注射，疗程视不同感染而定，一般为7～14d。()老年患者革兰阳性菌感染：MRSA是老年患者重症感染的常见致病菌，并且持续MRSA血流感染将导致高病死率。Lin等比较万古霉素和替考拉宁治疗老年患者持续MRSA血流感染的疗效，结果发现，替考拉宁治疗后MRSA相关病死率和30d病死率分别为8.6%和50%，与万古霉素相似。推荐剂量方案：根据感染部位和感染严重程度，给予替考拉宁6～1mg/kg，1次/1h，静脉滴注×3次，并根据肌酐清除率调整维持剂量。

替考拉宁的推荐剂量：

见表3。

表3替考拉宁的推荐剂量

适应证起始负荷剂量维持剂量疗程(d)剂量(mg/kg)用法剂量(mg/kg)用法成人肾功能正常6～11次/1h，×3次6～11次/d 　　14～1轻度肾功能不全患者1次/48h重度肾功能不全或透析治疗患者1次/7h儿童新生儿16第1天81次/d 　　7～14个月以上儿童次/1h，×3次10各类感染肺部感染6～11次/1h，×3次6～11次/d 　　14～1呼吸机相关肺炎及重症肺炎8～18～～1或更长中性粒细胞减少及缺乏伴发热6～16～～14，或用至粒细胞恢复血流感染非复杂性14d，复杂性4～6周感染性心内膜炎14～6周皮肤软组织感染3～63～6至感染消退后3d严重烧伤感染6～11至感染消退后3d骨和关节感染16～1化脓性关节炎：4周急性骨髓炎：6周或更长导尿管相关尿路感染～14艰难梭菌感染mg口服次/d10预防手术部位感染 　　 　　麻醉诱导期单剂静脉滴注1mg/kg

注：轻度肾功能不全：肌酐清除率(Ccr)为10～50ml/min；重度肾功能不全：Ccr10ml/min或需透析治疗患者；替考拉宁使用方法包括静脉滴注及肌内注射；3、6和1mg/kg的平均剂量分别相当于成人00、和mg标准剂量。如患者体重超过85kg，建议按体重(kg)给药

小结

替考拉宁的血药谷浓度与临床疗效密切相关，起始负荷剂量方案能确保快速达到治疗相关血药浓度。对于多数患者，替考拉宁起始负荷剂量方案(6mg/kg，1次/1h，静脉滴注×3次)，继以6mg/kg，1次/d的维持剂量静脉滴注，可能达到有效治疗谷浓度(≥10mg/L)。更高的负荷剂量(1mg/kg，1次/1h×3次)对某些患者是必须的，如心内膜炎、血流感染、VAP、中性粒细胞减少或缺乏伴发热、骨和关节感染等。外科手术前单次静脉滴注替考拉宁1mg/kg适用于MRSA感染高发区的高危患者术后感染的预防。在应用替考拉宁时，一般无需为了避免不良反应而监测血药浓度，但对于某些疗效欠佳的患者，检测血药浓度有助于正确调整药物剂量。

主要执笔人：医院(李光辉)；医院(王睿)

本文来源：节选自《中华呼吸和结核杂志》

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