治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌安斯泰来

-所提交的材料将基于临床试验EV-与临床试验EV-第二队列接受实时肿瘤学审查-

年2月18日，东京和华盛顿州波士尔市——安斯泰来制药集团（TSE：，总裁兼首席执行官：安川健司博士，“安斯泰来”）与SeagenInc.（纳斯达克：SGEN）宣布向美国食品与药品管理局（FDA）提交关于PADCEV?（enfortumabvedotin-ejfv）的两项补充生物制剂的许可申请（sBLAs）。其中一份材料基于III期确证性临床试验（EV-），旨在将PADCEV的加速批准转变为常规批准。第二份材料基于关键性EV-试验第二队列，要求对目前标签的范围进行扩展，以之前接受过PD-1/L1抑制剂治疗且不符合顺铂治疗条件的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者包含在内。

FDA正在通过实时肿瘤学审查（RTOR）试点项目审查此两项申请。RTOR项目旨在探索更有效的审查程序，以确保尽早为患者提供安全有效的治疗药物。

安斯泰来高级副总裁兼肿瘤治疗领域负责人、医学博士AndrewKrivoshik教授表示：

“FDA对我们的申请进行实时肿瘤学审查，是对我们就扩大PADCEV的可用性所付出的努力的一种支持，使其尽快成为更多患者的治疗方案。局部晚期或转移性尿路上皮癌是一种侵袭性疾病，治疗方案十分有限。”

美国常规批准PADCEV的补充生物制剂许可申请获得了由全球EV-III期确证试验得出的数据的支持，该试验将PADCEV与先前接受铂类化疗和PD-1/L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者的化疗进行了比较，该项试验的主要终点是接受PADCEV治疗的患者与接受化疗治疗的患者的总生存期，完整结果公布在年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCOGU）上进行了公布，并发表在《新英格兰医学期刊》。1

第二份关于美国标签扩展的报告基于EV-试验第二队列的试验结果，EV-是一项关键性II期临床试验，对既往接受过免疫治疗且不符合顺铂治疗条件的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的PADCEV疗效进行评估。该项试验的主要终点是客观缓解率，完整结果在美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会进行了公布。2

Seagen首席医务官RogerDansey医学博士表示：

“晚期膀胱癌患者迫切需要更多的治疗方案。根据最近公布的临床试验结果，PADCEV可以解决更多晚期尿路上皮癌患者经初始免疫治疗仍显著未满足的需求。”

9年，PADCEV在美国获得加速批准，用于治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者，这些患者之前曾接受过PD-1/L1抑制剂治疗以及在局部晚期或转移性尿路上皮癌手术前（新辅助）或手术后（辅助）曾接受含铂化疗。

PADCEV目前仅被批准在美国使用。

关于EV-试验

EV-临床试验（NCT）是一项全球多中心、开放性、随机III期试验，旨在评估enfortumabvedotin和医生选择的化学疗法（多西他赛、紫杉醇或长春氟宁）用于治疗约位之前曾接受过PD-1/L1抑制剂和含铂类疗法治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗效和安全性。主要终点是总生存期，次要终点包括无进展生存期、总体缓解率、缓解持续时间和疾病控制率，以及安全性/耐受性和生活质量参数评估。

关于EV-试验

EV-试验（NCT）是一项针对局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的单组、双队列、关键性II期临床试验，这些患者之前曾接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗，包括那些也曾接受含铂化疗的患者（队列1）和那些在此背景下未曾接受含铂化疗且不符合顺铂治疗条件的患者（队列2）。该项试验在国际多个中心招募了队列1中的名患者和队列2中的91名患者。主要终点是根据盲态独立中心阅片确定的客观缓解率。次要终点包括对缓解持续时间、疾病控制率、无进展生存期、总生存期、安全性和耐受性的评估。

关于尿路上皮癌

尿路上皮癌是最常见的膀胱癌，占所有膀胱癌病例的90%，也存在于肾盂（肾脏中集聚尿液的部位）、输尿管（连接肾脏与膀胱的管道）和尿道部位。3全球每年大约有54.9万患者确诊患有膀胱癌，大约20万患者死于这种疾病。4

关于PADCEV?（enfortumabvedotin-ejfv）

PADCEV（enfortumabvedotin-ejfv）于9年12月获得美国食品和药品监督局（FDA）批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者，这些患者先前在手术前（新辅助）或手术后（辅助）或在局部晚期或转移性环境中接受过程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂和含铂化疗。PADCEV已获得FDA基于肿瘤总体缓解率的加速审批程序的批准。继续批准可能取决于验证性试验中对临床效果的验证和描述。5

PADCEV是直接作用于Nectin-4的first-in-class抗体-药物偶联药物（ADC），Nectin-4是一种位于细胞表面并在膀胱癌中高度表达的蛋白质。5,6非临床数据显示，PADCEV的抗癌活性是由于其与表达Nectin-4蛋白的细胞结合，然后将抗肿瘤成分一甲基澳瑞他汀E（MMAE）内化并释放到细胞中，导致细胞停止增殖（细胞周期阻滞）和程序性细胞死亡（凋亡）。5PADCEV由安斯泰来和SeattleGenetics共同开发。

PADCEV重要安全性信息

警告与注意事项

高血糖症。在有和无基础糖尿病的患者中，用PADCEV治疗的患者出现了高血糖，包括死亡和糖尿病酮症酸中毒（DKA）。在体重指数较高的患者和基线糖化血红蛋白较高的患者中3-4级高血糖的发生率一致增加。在一项临床试验中，8%的患者出现了3-4级高血糖。排除了基线糖化血红蛋白≥8%的患者。密切监测糖尿病或高血糖患者或有糖尿病或高血糖风险的患者的血糖水平。如果血糖升高（mg/dL），则暂停PADCEV治疗。

周围神经病变（PN）。主要为感觉性，临床试验中给予PADCEV治疗的名患者中有49%出现了周围神经病变；2%出现了3级反应。在一项临床试验中，有或无基础周围神经病变的患者接受PADCEV治疗均有周围神经病变发生。至发生≥2级周围神经病变的中位时间为3.8个月（范围：0.6-9.2）。神经病变导致6%患者的治疗停止。在最后一次评估时，19%的患者症状完全消退，26%的患者症状有部分改善。监测患者是否有新发周围神经病变或周围神经病变恶化的症状，并在周围神经病变发生时考虑中断PADCEV给药或减量。出现≥3级周围神经病变的患者需永久性停用PADCEV。

眼部疾病。接受PADCEV治疗的名患者中46%出现了眼部疾病。这些事件大多与角膜有关，包括角膜炎、视力模糊、角膜缘干细胞缺乏症和其他与干眼有关的事件。PADCEV治疗期间，36%的患者出现了干眼症状，14%的患者出现了视力模糊。至发生症状性眼器官疾病的中位时间为1.9个月（范围：0.3-6.2）。监测患者有无眼部疾病。考虑使用人工泪液预防干眼，如果出现眼部症状或眼部症状未消退，则进行眼科评估。如果眼科检查后发现有需要，可考虑使用眼用局部类固醇治疗。对于有症状的眼部疾病，考虑中断PADCEV给药或减量。

皮肤反应。临床试验中名接受PADCEV治疗的患者中54%出现了皮肤反应。26%的患者有斑丘疹，30%有瘙痒。10%的患者出现了3-4级皮肤反应，包括对称性药物相关性间擦部及屈侧疹（SDRIFE）、疱疹样皮炎、剥脱性皮炎和手足综合征。在一项临床试验中，至发生重度皮肤反应的中位时间为0.8个月（范围：0.2-5.3）。在出现皮疹的患者中，65%的症状完全消退，22%部分改善。监测患者有无皮肤反应。如有临床指征，考虑给予适当的治疗，例如给予局部皮质类固醇和抗组胺药物来治疗皮肤反应。对于重度（3级）皮肤反应，暂停PADCEV直到好转或消退，并给予适当的医学治疗。出现4级或反复3级皮肤反应的患者需永久停用PADCEV。

输液部位渗出。在PADCEV给药后观察到了继发于渗出的皮肤和软组织反应。名患者中，1.3%的患者出现了皮肤和软组织反应。反应可能为迟发性。出现渗出后，红斑、肿胀、体温升高和疼痛加重，直至渗出后2-7天，在达到高峰后1-4周内消退。1%的患者出现了渗出反应伴继发性蜂窝织炎、大疱或皮肤剥脱。在开始PADCEV前确保有足够的静脉通路，并在给药期间监测有无渗出。如果发生渗出，停止输液并监测不良反应。

胚胎-胎儿毒性。PADCEV对孕妇用药可能会引起胎儿损伤。将对胎儿的潜在危险告知患者。建议有生育能力的女性在PADCEV治疗期间及末次给药后2个月内采取有效的避孕措施。建议其女性伴侣具有生育能力的男性在PADCEV治疗期间及末次给药后4个月内采取有效的避孕措施。

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