再谈结缔组织病相关间质性肺炎的治疗

一．常见类型的病理和HR-CT特征

二．UIP的治疗：抗纤维化抗炎抗氧化

1）吡非尼酮：

文献报道，可以延缓特发性肺纤维化（IPF）肺功能恶化。52周时FVC降低≥10%或死亡比例，吡非尼酮治疗组比安慰剂组减少47.9%。

2）PANTHER-IPF研究：

在IPF中，激素+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸联合治疗组与安慰剂组相比较，其死亡率、住院率、严重不良事件均高于安慰剂组，依从性更差。

IPF年德国指南：建议吡非尼酮和尼达尼布治疗IPF，推荐级别A，推荐等级1-a。

3）CTD-UIP治疗：

抗纤维化：吡非尼酮（小剂量？）或尼达尼布？

免疫抑制剂：CTX、雷公藤、MMF，与IPF机制不同，需要同时治疗CTD基础疾病。

皮质激素：肺部病变不建议。

三．非UIP的治疗

1.NSIP的治疗

1）糖皮质激素：权衡利弊

激素单药治疗：结果不一致。大剂量口服GC，2项非对照前瞻性研究63%SSc患者肺功能稳定或改善，1项回顾性研究肺功能减低。

GCs+CTX联合治疗：1项随机安慰剂对照研究中CTX冲击治疗后AZA+中小剂量GCs治疗，患者肺功能稳定，但无统计学差异。

报道多个不良事件，如感染、硬皮病肾危象等。

2）免疫抑制剂治疗：

SLS研究（硬皮病相关肺研究）：CTX组治疗可以改善FVC水平，但停药半年后与安慰剂组无差异。

个人观点：

CTX：mgqod/qd

AZA：50mg-mgqd

MMF:0.5gbid

雷公藤多甙：20mgbid/tid

可以不用激素，3-6个月对疗效进行评估，注意药物副作用。

3）以下情况建议加用抗纤维化治疗：

病情无改善、甚至进展；

肺功能指标，如FVC下降；

HRCT示病灶范围扩大；

出现纤维化改变：如粗大网格、蜂窝肺等；

吡非尼酮预防可能有效（小剂量？）。

文献报道，吡非尼酮治疗CTD-ILD：患者TCL3个月、6个月与对照组显著差异；DLco以及CT评分在6个月时与对照组显著差异。

文献报道，吡非尼酮治疗5例SSc-ILD，所有患者VC改善。

2.OP的治疗

中大剂量激素，甚至冲击；

时机掌握很重要；

注意感染的预防和治疗。

3.LIP的治疗

目前无相关数据

四．重视快速进展型间质性肺病（RP-ILD）诊治

1.皮肌炎（DM）+无肌病性皮肌炎（CDAM）为主（77%）

2.死亡率高达80%（协和MICU）

3.抗MDA5是最主要相关抗体：

医院年10月至年12月住院死亡44例：RP-ILD组有71%阳性，非RP-ILD组仅有5%阳性。

4.临床表现为快速进展的呼吸衰竭（ARDS），病理为弥漫性肺泡隔水肿增厚、炎细胞浸润、透明膜形成、广泛纤维化（DAD）

5.HRCT：OP或和NSIP为主，进展为AIP（缺氧程度和影像学改变不符，肺水肿）

6.CAMD-ILD早期合理诊疗非常重要

1）肌炎特异性抗体筛查

2）临床表型的判断

抗合成酶综合征：被肌炎掩盖的独立的CTD？

抗MDA5抗体：

1）多见于CADM（80%），但DM中也可以呈阳性

2）与DM的皮肤粘膜损害有关：血管炎性皮损（指端和甲周皮肤溃疡，手掌丘疹）；齿龈疼痛、口腔溃疡；弥漫性脱发；皮下钙化也较常见；DM典型皮损：向阳疹，Gottron征，关节炎，技工手。

3）间质性肺炎

抗体阳性者，更易合并RP-ILD，预后差

对儿童皮肌炎（JDM）合并ILD也有预测价值

4）与ADM-ILD疾病活动度相关

5）恶性肿瘤？

肌炎相关ILD（MA-ILD）抗体分型

1）抗合成酶型

2）抗MDA5型

3）肌炎特异性抗体（MSA）阴性

抗MDA5（+）皮肌炎发病机制：尚不明确

巨噬细胞活化综合征MAS：高铁蛋白血症；T淋巴细胞过度激活；IL-6、IL-6、IL-18明显升高。

B细胞及体液免疫的参与——支持点：MDA-5滴度与疾病活动相关性，利妥昔单抗有效

中性粒细胞胞外捕获网（NETs）——支持点：外周血中LL-37和cfDNA升高

免疫抑制剂的选择：CTX；CyA/Tac；MMF和或Tac

生物制剂：利妥昔单抗/anakinra（Anti-IL1）

RP-ILD治疗：重视并发症：感染、纵隔气肿；顽固低氧（ARDS）：RP-ILD，肺出血，卡氏肺孢子（PCP）感染，真菌感染；建议预防感染。

早期抗纤维化治疗能否改善CADM伴RP-ILD预后？

研究报道，CADM相关的亚急性ILD（病程3-6个月）联用吡非尼酮，患者存活率显著高于对照组。

血清KL-6水平：预测CTD-ILD的发生；与CTD-ILD轻重和活动度相关；与CTD-的疗效和预后相关。

五.注意其他事项

（1）HRCT的鉴别诊断（尤其是磨玻璃影和实变影）

（2）机会性感染

（3）药物：MTX、SASP、NSAIDS、金制剂等导致的肺间质病变

（4）伪像

作者：赵岩教授医院

整理者：医院临床免疫科