动物专用氟喹诺酮类抗菌新药马波沙星

马波沙星(Mabrofloxacin，MBF)是一种动物专用的新型氟喹诺酮类抗菌药,其化学名为9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-7-氧-7H-吡啶-[3,2,1-ij][4,1,2]-苯并口恶二嗪-6-羧酸,由瑞士罗氏公司研制，并于年首次在英国上市，目前仅批准用于犬猫。我国已能够合成，不久即将上市。该药分子式为C17H19FN4O4，分子量，其化学结构如下：

MBF的化学结构与氧氟沙星相似，区别仅在一个2位上的氮原子。临床上已被用于治疗犬的深部及浅表皮肤感染、尿道感染，猫的皮肤及软组织感染、急性上呼吸道感染。对MBF在牛、羊、鸡、猪的药动学研究也表明，该药在治疗畜禽的消化道、呼吸道、泌尿生殖道及皮肤感染方面具有巨大潜力。

1抗菌作用

MBF具有抗菌谱广、抗菌活性强的特征，其对需氧菌的活性与氧氟沙星相似或略强，对多数厌氧菌显示出比氧氟沙星更高的活性，如对革兰氏阴性和阳性芽胞杆菌的MIC低于氧氟沙星，尤其是对后者。Spreng等()测定了MBF对临床分离的株导致犬、猫疾病细菌的体外活性表明其对绝大多数革兰氏阳性菌具有较强的抗菌活性，而对革兰氏阴性菌更为敏感,对大多数肠杆菌包括大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、变形杆菌的MIC90为0.08～0.28μg/ml，对多杀性巴氏杆菌MIC90为0.04μg/ml，对绿脓杆菌MIC90为0.94μg/ml，对金黄色葡萄珠菌和中间葡萄球菌MIC90分别为0.2μg/ml和0.23μg/ml，优于氧氟沙星，与环丙沙星、恩诺沙星相当,但对链球菌MIC50值较高，为3.8μg/ml。另外，MBF对牛的一些致病菌,如溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌及昏睡嗜血杆菌也有较高活性。

据Pellerin等()报道,一些对红霉素、林肯霉素、氯霉素、强力霉素以及磺胺药产生部分耐药性的病原菌如中间葡萄球菌，对MBF仍敏感,故该药可作为治疗该菌所致犬脓皮病的首选药。目前还未发现有关病原菌对MBF产生耐药性的报道。

在犬进行的模拟体内抗菌活性试验中，MBF与恩诺沙星分别以2mg/kg和5mg/kg给药后24h，MBF仍能有效抑制中间葡萄球菌和绿脓杆菌,而此时恩诺沙星已不能阻止上述细菌重新生长，由此可见,虽然在体外MBF对中间葡萄球菌和绿脓杆菌的活性与恩诺沙星相比稍逊，但在模拟体内条件下，MBF表现出更强、更持久的抑菌活性。Spehner等()研究发现MBF还可通过调节巨噬细胞参与的炎症反应,增强巨噬细胞活性，促进机体的非特异性免疫功能。

MBF还表现出抗菌药后效应(PAE)。Spreng等()报道，MBF对犬、猫的几种主要病原菌的PAE值分别为1.6～2.4h和1.0～1.7h。由于MBF具有较好的PAE，其在各种体液、组织中的抗菌活性可维持24h或更长时间。尽管MBF的体内PAE意义尚未阐明,但药物较高的组织浓度和较长的PAE是取得良好疗效的关键,这对于临床上制订合理的给药方案、更好的发挥药效有极重要的意义。

2药物代谢动力学

近几年，国外已经对MBF在犬、猫、牛、羊、猪的药动学进行了研究，各药动学参数如表所示。

麻保沙星在几种动物的药动学参数2mg/kg

2.1吸收

据表，MBF在单胃动物及犊牛的内服、肌注吸收迅速而完全，在未反刍犊牛和反刍犊牛的生物利用度均为%以上，在猫、怀孕及泌乳母猪为80%左右，高于恩诺沙星、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星。MBF在反刍或未反刍犊牛及成年牛均表现出相似的吸收特征，生物利用度均达%以上，而恩诺沙星、单诺沙星在成年反刍兽或已反刍犊牛体内的口服吸收很差，生物利用度低于10%，MBF在这方面的优势是显而易见的。

2.2分布

MBF具有较大的分布容积(1.3l/kg以上)，除了中枢神经系统外，所有被分析组织的药物浓度均高于血浆，这一特征使该药可成为治疗深部组织感染、肺部感染及脓皮病的首选药。Schneider等报道，在犬以2mg/(kg·d)、4mg/(kg·d)和6mg/(kg·d)口服给药13d，最后一次给药后24h，皮肤与血浆药物浓度比值分别为1.40、1.65和1.76，在炎性渗出液中药物浓度和血浆接近,这利于防止术后感染。MBF在犬和鼠的肝、肺、肾中浓度均高于血浆,在犬的肌肉、皮肤中药物浓度与血浆药物浓度比值均为1.4，而在肝和肾该比例为2.5和2.3，表现出良好的组织渗透性。在奶牛，以2～4mg/kg给药后2h乳中药物浓度即超过血药浓度，给药后12h乳中药物浓度仍维持在MBF对多数乳房病原菌的MIC值以上。MBF的血浆蛋白结合率较低，在人、试验动物和犬，MBF血浆蛋白结合率低于10%，在牛则较高为30%。

2.3代谢

MBF最具吸引力的药动学特征是它的消除半衰期长，药物在血浆及各组织中较长时间维持有效浓度，适合于一日一次给药。如在犬的消除半衰期恩诺沙星的5～6倍。MBF以2mg/kg口服和皮下给药，24h后在犬血浆中浓度为0.3μg/ml和0.22μg/ml,该值接近或超过MBF对大多数革兰氏阴性菌的MIC值。MBF在肝脏转化为两种无活性代谢产物：N-脱甲基MBF和N-氧MBF。

2.4排泄

在犬，35%～40%的MBF以原形从尿中排泄,因此MBF在尿道中的浓度足以抑制引起尿道感染的各种病原菌，且其活性受尿液的酸性及高浓度阳离子环境影响不大。MBF在牛乳中的排泄不到总量的1%；从胆汁的排泄,未反刍犊牛占10%，而已反刍犊牛占45%；从尿中排泄分别占75%和45%。未反刍犊牛对MBF的消除比反刍犊牛慢，ClB分别为0.15l/(h·kg)和0.31l/(h·kg)。MBF的两种代谢产物也主要经肾排泄。其清除速率高于原形药,目前还没有关于这些代谢产物具有蓄积毒性的报道。

2.5残留

MBF在猪的肌肉和脂肪中残留物几乎全部为原形药，而在肝、肾中则部分为其代谢产物。牛给药(2mg/kg，连续5d)后h各种组织中MBF的残留量均低于8.5μg/kg。在牛奶中73%～89%的残留药物为MBF原形。以放射性标记的MBF皮下注射(2mg/kg)给药，在猪最后一次给药后第4天,肝脏中药物残留低于49μg/kg,在肾中低于82μg/kg，最后一次给药2d后，注射部位药物残留量仅为21～88μg/kg。

一些因素可影响MBF在动物体内的动力学过程,如泌乳和妊娠，母猪口服MBF后，妊娠猪的t1/2β(10.09h)明显长于泌乳猪(5.74h)，药物在泌乳猪的体清除率也较高(3.27ml/(min·kg·bw)，所以，MBF用于泌乳期间的治疗时应加大剂量。在犬肾损伤状态下，MBF的药动学参数变化不大，提示在临床应用时遇到轻微的肾功能障碍可不用调整MBF的给药方案，而人医上应用氟喹诺酮类药物时，如肾功能不全则需延长给药间隔或减少用量，以避免药物蓄积引起副作用。Thomas()进行MBF肌注在健康及溶血性巴氏杆菌感染反刍犊牛的药动学研究发现，MBF在两者均具有较高的生物利用度，但病牛对药物的吸收和消除速率均小于健康牛。

3不良反应及注意事项

3.1副作用

很少引起诸如恶心、呕吐、腹泻、痉挛等副作用。

3.2毒性

毒性低，对小鼠口服LD50为mg/kg，对大鼠为mg/kg，皮下注射的LD50为mg/kg(小鼠)和mg/kg(大鼠)，鼠中毒症状包括活动减少，震颤、痉挛。对犬十分安全，在幼犬每日以6mg/kg连续给药3个月不会引起关节及软骨损伤。

一些氟喹诺酮类药物与非甾体抗炎药联合应用时会引起人或动物的痉挛或癫痫症状，而对MBF与非甾体抗炎药Tolfenamicacid在犬的联合应用研究表明，MBF即使以10倍推荐剂量给药仍然不会出现毒性反应，说明MBF具有较大的安全性。

3.3注意事项

可抑制茶碱的正常代谢，使其消除减慢，血药浓度升高，同时用应注意。MBF亦不宜与氢氧化镁或氢氧化铝等抗酸药同服，以免影响MBF的吸收。

4用法用量

MBF临床推荐给药剂量为2～4mg/kg，每日给药一次，根据需要可进行口服、肌注、皮下注射或静脉滴注，疗程3～5d。目前国外已有市售的各种浓度(2%～10%)MBF注射液。鉴于其口服生物利用度高的特征,对集约化养殖动物，可考虑以混饲或饮水给药，但目前尚未有这方面报道。

一些氟喹诺酮类药物的抗菌活性在尿液中会降低,而MBF以2mg/kg单剂量给药后在尿中对一些敏感菌杀菌活性可维持2～5d，故一般情况下，对猫犬的大肠杆菌及中间葡萄球菌感染，以2mg/kg单剂量给药(口服或皮下注射)，即有较好疗效,如需长期治疗，则可以2～4mg/kg每3～4d一次，而对E.faecalis感染，则需每天以2mg/kg给药。临床应用于犬的各种炎症时可与一些非甾体抗炎药如Fenbufen和tolfenamicacid联合应用，而不必担心会出现神经毒性。

5临床应用及前景

5.1小动物

目前MBF已经用于治疗犬、猫的各种皮肤、尿道、消化道、呼吸道感染及术后感染，Drugein等()的研究表明，MBF以2mg/kg治疗犬的中间葡萄球菌和绿脓杆菌感染的疗效优于恩诺沙星，在治疗由中间葡萄球菌和大肠杆菌引起的犬的脓皮病及由金黄色葡萄球菌引起的猫的脓皮病疗效甚佳。

Dossin等()分别以MBF(2mg/kg，每日一次，连续5d)与阿莫西林+棒酸治疗猫的急性上呼吸道感染，治愈率分别为87.8%与77.8%，而Cotard等()分别以MBF与阿莫西林+棒酸治疗犬的尿道感染，治愈率分别为96.2%与85.0%。对于犬、猫的术后感染，MBF也有很好的预防作用，以2～4mg/kg静注,血浆和炎性渗出液中的药物浓度维持在一些主要感染菌(肠杆菌和葡萄球菌)的MIC值以上达12～24h。

5.2牛、羊

MBF对牛的多种呼吸道病原菌，如多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、昏睡嗜血杆菌及牛支原体有较好活性,使其在治疗牛的呼吸道疾病方面有较好前途。另外，MBF给药后可迅速而广泛的渗入乳中，达到较高的浓度，并维持较长时间，还可用于治疗牛、羊的乳房炎。

5.3猪、家禽

MBF非肠道给药可用于治疗母猪的乳房炎、子宫炎、无乳综合症，而目前还未发现将MBF用于治疗家禽疾病的报道,临床上可将其与恩诺沙星、诺氟沙星等作为对照,用于畜禽疾病的治疗，以进一步拓宽MBF的应用范围。

目前由于MBF仅被批准用于犬、猫，近几年在这方面积累了较多经验，实践证明，MBF给药方便、疗效确实,已被人们接受和认可。体外活性及药动学的研究也证明，MBF也具有用于猪、牛、羊、禽疾病的优势,在不久的将来，MBF将会成为畜禽疾病领域继恩诺沙星之后的又动物专用氟喹诺酮类新药,在动物疾病领域发挥其重要作用。

伴炎清风味片

马波沙星

1．由敏感菌株引起的皮肤和软组织感染（脓皮病、脓疱病、毛囊炎、疖病和蜂窝组织炎）,治疗由中间葡萄球菌和大肠杆菌引起的犬的脓皮病及由金黄色葡萄球菌引起的猫的脓皮病效果良好；

2．由敏感菌株引起的泌尿道感染和前列腺炎；

3．由敏感菌引起的呼吸道感染。

马波沙星是一种人工合成的具有抗菌和杀菌作用的氟喹诺酮类抗菌药。抗菌作用机理主要是抑制细菌DNA拓扑异构酶，从而阻碍细菌DNA的合成。抗菌谱广，对革兰氏阳性菌（尤其是葡萄球菌和链球菌）具有较强的抗菌活性，对革兰氏阴性菌（大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、博代氏杆菌、志贺氏菌、嗜血杆菌、假单胞杆菌、布氏杆菌）敏感，对支原体、衣原体也有效。

单次给药的推荐剂量为2mg/kg.bw。对犬脓皮病，依据临床症状，疗程为5-40天；泌尿道感染，疗程为7-28天；急性呼吸道感染疗程为7天，慢性呼吸道感染疗程为21天。对猫皮肤感染，疗程为3-5天；上呼吸道感染疗程约为5天。